李俊稼，王 琳，簡國江，梁玉蘭，周太光，艾莉莉

(1.四川省瀘州市人民醫(yī)院 a.兒科，b.新生兒科，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，四川 瀘州 646000)

小兒哮喘是兒科較為常見的一種具有氣道高反應(yīng)性炎癥以及不同程度氣道痙攣特點(diǎn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。糖皮質(zhì)激素是小兒哮喘的主要治療藥物，能在一定程度上緩解患兒哮喘癥狀。研究表明，支氣管舒張劑可在較短時(shí)間內(nèi)改善患兒哮喘癥狀，降低因過量使用激素帶來的副作用，療效明確[2，3]。沙丁胺醇，又名萬托林，作為一種短效β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可有效地抑制組胺等致過敏性物質(zhì)釋放，防止支氣管痙攣，改善患兒肺部癥狀，但長期效果不甚理想[4]。異丙托溴銨，又名愛全樂，是一種高選擇性的抗乙酰膽堿藥物，具有較強(qiáng)的擴(kuò)張支氣管作用，尤其適用于β受體激動(dòng)藥物治療不耐受患者[5]。文獻(xiàn)報(bào)道，異丙托溴銨與沙丁胺醇聯(lián)合聯(lián)合用藥，在支氣管擴(kuò)張、肺功能改善方面效果更佳[6]。本研究旨在探討異丙托溴銨、沙丁胺醇合用對(duì)哮喘患兒臨床癥狀積分、癥狀緩解時(shí)間、肺功能、炎癥因子以及免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)情況的影響。結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2017年4月至2019年4月收治的哮喘患兒120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②輕、中度患兒；③患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重度、危重度急性發(fā)作患兒；②排除其他系統(tǒng)原發(fā)性疾病患兒；③對(duì)異丙托溴銨與沙丁胺醇過敏患兒；④依從性差，中途退出患兒。按入院順序編號(hào)分為兩組，單一用藥組(單號(hào))與聯(lián)合用藥組(雙號(hào))各60例，兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組患兒一般資料比較 [n(%)]

1.2 治療方法兩組患兒入院后均予以抗感染、止咳、適當(dāng)補(bǔ)液等治療。單一用藥組：加用沙丁胺醇(國藥準(zhǔn)字H11021384，北京海德潤制藥有限公司生產(chǎn))治療，霧化吸入，200 μg/次，2次/天。聯(lián)合用藥組：加用沙丁胺醇(治療方法同單一用藥組)+異丙托溴銨(國藥準(zhǔn)字H11022421，北京海德潤制藥有限公司生產(chǎn))治療，異丙托溴銨霧化吸入，40 μg/次，4次/d。療程4周。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床癥狀積分[8]：0分：無氣喘、胸悶、咳嗽、喉間哮鳴癥狀為正常；2分：氣喘、胸悶、咳嗽癥狀偶爾發(fā)作，程度較輕，不影響睡眠或日?；顒?dòng)，雙肺偶及哮鳴音為輕度；4分：氣喘、胸悶、咳嗽癥狀較頻繁發(fā)作，不影響睡眠，活動(dòng)后較明顯，雙肺散在哮鳴音為中度；6分：氣喘、胸悶、咳嗽癥狀頻繁發(fā)作，影響睡眠或日?；顒?dòng)，雙肺滿布哮鳴音為重度；②臨床癥狀緩解時(shí)間：觀察記錄兩組治療后咳嗽緩解時(shí)間、胸悶緩解時(shí)間、氣喘緩解時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間；③肺功能：于治療前及治療4周后，采用北京麥邦全自動(dòng)肺功能檢測儀測量兩組第一秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)的變化情況；④炎癥因子：于治療前及4周后，抽取兩組患兒空腹靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測量IL-4、IL-10、IL-18、TnF-α的變化情況；(5)免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)：應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-time PCR)測量外周血轉(zhuǎn)錄因子B細(xì)胞淋巴瘤/白血病11B(BCL11B)、轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3(SOCS3)、GATA結(jié)合蛋白3(GATA-3)、表達(dá)于T細(xì)胞的T盒(T-bet)的mRNA表達(dá)，以GAPDH為內(nèi)參，2-ΔΔCt方法計(jì)算基因相對(duì)表達(dá)量；⑥不良發(fā)應(yīng)：觀察治療過程中兩組患兒是否發(fā)生惡心、頭暈等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)資料用(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床癥狀積分比較兩組治療前臨床癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療4周后，兩組氣喘、胸悶、咳嗽、喉間哮鳴積分均較治療前顯著降低(P< 0.05)，且聯(lián)合用藥組下降幅度較單一用藥組更大(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較 (分)

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

2.2 兩組患兒癥狀緩解時(shí)間兩組治療前癥狀緩解時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療4周后，聯(lián)合用藥組咳嗽緩解時(shí)間、胸悶緩解時(shí)間、氣喘緩解時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間均顯著短于單一用藥組(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組治療后癥狀緩解時(shí)間比較 (d)

2.3 兩組患兒治療前后肺功能比較兩組治療前肺功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療4周后，聯(lián)合用藥組FEV1、PEF、FVC水平顯著高于單一用藥組(P< 0.05)。見表4。

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平比較兩組治療前炎癥因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療4周后，聯(lián)合用藥組IL-4、IL-18、Tnf-α水平顯著低于單一用藥組，IL-10顯著高于單一用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表5。

表4 兩組治療前后肺功能比較

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

表5 兩組治療前后炎癥因子變化比較

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

2.5 兩組免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)情況比較兩組治療前免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療4周后，聯(lián)合用藥組BCL11B、SOCS3、T-bet的mRNA表達(dá)水平顯著高于單一用藥組，STAT3、GATA-3的mRNA表達(dá)水平顯著低于單一用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)情況比較

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

2.6 不良發(fā)應(yīng)比較聯(lián)合用藥組出現(xiàn)1例頭暈，單一用藥組出現(xiàn)1例輕度惡心，2例頭暈，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.26，P> 0.05)。

3 討論

支氣管哮喘主要病理機(jī)制為氣道高反應(yīng)性與氣道平滑肌痙攣，免疫炎癥反應(yīng)在此過程中發(fā)揮著重要作用，沙丁胺醇可有效抑制支氣管痙攣發(fā)生，臨床已證實(shí)其可用于治療支氣管哮喘、支氣管炎以及肺氣腫等，取得療效較好[9]。但兒童體內(nèi)β2受體與成年人相比較少，發(fā)育相對(duì)不成熟，加上長期給予β2受體激動(dòng)劑氣道可能產(chǎn)生抗性，其治療小兒哮喘長期療效有限[10]。抗膽堿能藥物能夠競爭性結(jié)合呼吸道膽堿能M受體，而膽堿能受體活性增強(qiáng)是促進(jìn)氣道平滑肌收縮的主要因素，也是導(dǎo)致喘息性疾病的主要原因[11]。異丙托溴銨作為一種高選擇性的抗膽堿能藥物，可舒張氣道，抑制腺體黏液分泌，減輕呼吸道分泌物損害[12]。

本組病例中，治療后，兩組臨床癥狀積分顯著降低，聯(lián)合用藥組下降幅度大于單一用藥組，聯(lián)合用藥組治療后癥狀緩解時(shí)間顯著短于單一用藥組，肺功能各指標(biāo)水平顯著高于單一用藥組，提示異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇治療小兒哮喘可明顯改善患兒臨床癥狀，提高治療效果，促進(jìn)患兒肺功能恢復(fù)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[13]。分析原因?yàn)椋惐袖邃@可選擇性阻斷迷走神經(jīng)末梢M受體，降低乙酰膽堿濃度，發(fā)揮舒張氣道的作用，霧化吸入后起效快，藥效持續(xù)時(shí)間較長，從而持續(xù)改善患兒哮喘癥狀，異丙托溴銨還能夠促進(jìn)細(xì)胞表面β2受體上調(diào)表達(dá)，增強(qiáng)平滑肌對(duì)沙丁胺醇的敏感性，兩者聯(lián)合使用平喘作用顯著，可提升患兒肺功能[14，15]。體內(nèi)哮喘相關(guān)細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，可誘發(fā)慢性氣道炎癥反應(yīng)，炎癥因子水平過高會(huì)促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化，引起氣道高反應(yīng)，BCL11B、STAT3、SOCS3、GATA-3、T-bet作為哮喘免疫應(yīng)答的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞分化，上述相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平與Th1/Th2細(xì)胞數(shù)量呈顯著相關(guān)性，Th1/Th2功能失調(diào)會(huì)造成患兒免疫功能降低，加重哮喘病情[16，17]。本組病例中，治療后，聯(lián)合用藥組炎癥因子IL-4、IL-18、TnF-α水平顯著低于單一用藥組，IL-10顯著高于單一用藥組，免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子BCL11B、SOCS3、T-bet的mRNA表達(dá)水平顯著高于單一用藥組，STAT3、GATA-3的mRNA表達(dá)水平顯著低于單一用藥組，提示異丙托溴銨與沙丁胺醇聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯減輕患兒炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。究其原因可能與異丙托溴銨和沙丁胺醇聯(lián)合使用有關(guān)，沙丁胺醇可通過抑制肥大細(xì)胞等減少炎癥因子分泌釋放，發(fā)揮抗炎作用，異丙托溴銨可直接作用于患兒氣道，與膽堿能受體結(jié)合，從而緩解支氣管痙攣，松弛平滑肌，而異丙托溴銨又可促使沙丁胺醇藥效進(jìn)一步加強(qiáng)，兩者作用機(jī)制存在一定的互補(bǔ)性，因此在聯(lián)合使用時(shí)協(xié)同作用顯著[18]。喬凌燕等[19]使用布地奈德異丙托溴銨與沙丁胺醇聯(lián)合氧化霧化治療小兒喘息性肺炎發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后總有效率顯著高于單一用藥組，肺功能各項(xiàng)指標(biāo)顯著優(yōu)于單一用藥組，臨床癥狀消失時(shí)間顯著短于單一用藥組，本文結(jié)果與其相符。此外，聯(lián)合用藥組與單一用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示異丙托溴銨與沙丁胺醇藥物安全性較好，不良反應(yīng)較少，用于治療小兒哮喘，安全可靠。

綜上，異丙托溴銨與沙丁胺醇聯(lián)合治療小兒哮喘可明顯改善患兒臨床癥狀，縮短癥狀緩解時(shí)間，促進(jìn)患兒肺功能恢復(fù)，減輕炎癥損傷，增強(qiáng)患兒免疫能力，在提升臨床效果的同時(shí)安全性良好，值得臨床借鑒應(yīng)用。