李 靜，李元元，王福生

(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，北京 100039)

2019年12月以來，湖北省武漢市發(fā)生了新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情，并迅速向全國蔓延，2020年2月11日，國際病毒分類委員會宣布該新型冠狀病毒的正式名稱為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。當(dāng)日，世界衛(wèi)生組織(WHO)總干事譚德賽宣布，新型冠狀病毒感染的肺炎正式被命名為“COVID-19”。COVID-19是自限性疾病，根據(jù)病情嚴重程度分為：輕型、普通型、重型和危重型。該病傳染性強，所有患者都需要在專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)隔離治療，避免傳播和病情惡化。截至2020年2月18日，我國現(xiàn)有確診病例58016例，其中重癥病例11741例，病死率約為2%。目前臨床上除中醫(yī)中藥治療和支持治療外，COVID-19的臨床治療主要分為兩部分：抗病毒治療與抗炎免疫治療。目前臨床缺乏明確有效的抗病毒藥物，為提高臨床療效，降低病死率，亟待開展特異性抗病毒和抗炎癥的臨床試驗研究。現(xiàn)在多種抗病毒藥物治療的臨床研究正在進行中，大家期待對現(xiàn)有的抗病毒治療藥物進行篩選，或從“老藥”中尋找針對COVID-19有效的潛力藥物(見表1)。此外，抗炎免疫治療也是大家關(guān)注的重點，主要包括免疫調(diào)節(jié)治療、干細胞治療和抗血清治療等。本文就目前針對COVID-19治療的臨床試驗進行匯總。

1 抗病毒治療

對SARS-CoV-2基因組序列和蛋白結(jié)構(gòu)的初步分析表明病原為一種新型冠狀病毒，基因序列與SARS-CoV的相似性高達82%[1，2]，現(xiàn)有的MERS和SARS抑制劑可能可用于治療COVID-19。由于安全性已知，利用現(xiàn)有抗病毒藥物是一個潛在的短期策略[3]。法維拉韋(Favipiravir T705)是一種被批準用于流感治療的核苷類似物，已被證明可有效抑制一系列RNA病毒(如流感、埃博拉、黃熱病和腸道病毒等)的RNA聚合酶。最近一項研究報道了法維拉韋對SARS-CoV-2的抗病毒活性[4]，患者服藥后兩天內(nèi)退熱率達72%，70%患者肺部影像學(xué)于一周時間好轉(zhuǎn)。同時，法維拉韋聯(lián)合干擾素-α或巴洛沙韋(一種流感病毒抑制劑)抗SARS-CoV-2有效性的臨床評估試驗(ChiCTR2000029600、ChiCTR20000 29544)正在開展。另外，瑞德西韋(Remdesivir)作為一種腺嘌呤衍生物的前藥，在細胞培養(yǎng)和動物模型中對RNA病毒(如SARS和MERS)具有廣譜抗病毒活性，近期研究證實[5]，該藥可在體外抑制SARS-CoV-2，1例美國COVID-19患者靜脈注射瑞德西韋后病情痊愈，目前正開展兩項評估瑞德西韋對COVID-19療效有效性的Ⅲ期臨床試驗(NCT04252664、NCT04257656)。目前COVID-19診療方案中建議用藥包括干擾素、洛匹那韋/利托那韋(商品名：克力芝)和利巴韋林。此外，克力芝屬于HIV蛋白酶抑制劑，其用于治療COVID-19的臨床試驗正在推進(ChiCTR2000029539)。之前被批準用于治療慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素α-2a和2b，可望用于刺激COVID-19患者的先天性抗病毒反應(yīng)而發(fā)揮治療作用，相關(guān)試驗(ChiCTR2000029387)已啟動，例如評估聚乙二醇化干擾素與利托那韋是否具有協(xié)同抗病毒效果。值得注意的是，研究表明[4]免疫調(diào)節(jié)劑氯喹(Chloroquine)對SARS-CoV-2具有抑制作用，其臨床療效正在一項開放標簽臨床試驗(ChiCTR2000029609)中評估，據(jù)最新報道，19例患者臨床試驗中，17例核酸檢測陰性，目前已有2例治愈。

表1 COVID-19臨床試驗項目匯總

2 抗炎免疫治療

針對重型和普通型肺炎患者，積極開展抗炎(抗IL-6、抗TNF-α等)治療，期待短期內(nèi)迅速中和體內(nèi)的炎癥因子風(fēng)暴效應(yīng)、降低危重患者病死率。采用治愈患者血清的過繼性回輸，對于有效控制重癥患者的臨床癥狀也顯示出一定效果。目前采用的康復(fù)者血清治療是一種探索性的治療，大部分COVID-19患者康復(fù)后，血清中含有體內(nèi)產(chǎn)生抗SARS-CoV-2病毒特異性抗體，可有效殺滅和清除病毒，適合于治療免疫力低下、炎癥風(fēng)暴發(fā)生前的COVID-19患者，該治療目前已成功救治11例危重癥患者。另外利用間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)、免疫修復(fù)功能、針對重型肺炎患者開展的臨床研究也正在穩(wěn)步推進。我單位已開展針對普通型及危重癥患者的間充質(zhì)干細胞治療COVID-19的臨床研究(I期)，目前5例患者(4例普通型，1例重癥)細胞輸注過程中患者耐受性好，無不良反應(yīng)，臨床癥狀明顯改善，影像學(xué)資料顯示肺部炎癥好轉(zhuǎn)。該臨床研究初步結(jié)果表明MSC治療安全性好，對COVID-19的患者有初步療效，亟待開展后續(xù)臨床研究。

3 其他療法

傳統(tǒng)的中醫(yī)、中藥治療，在減輕發(fā)熱癥狀、減少激素用量和并發(fā)癥、控制疾病進展等方面可能具有較好效果。COVID-19疫苗研發(fā)仍在進行中，包括滅活疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗和DNA疫苗等。其中，疫苗安全是研發(fā)的重大挑戰(zhàn)。此外，中西醫(yī)結(jié)合、心理干預(yù)治療相關(guān)的臨床試驗也在積極推進。

4 小結(jié)

當(dāng)前COVID-19疫情防控形勢依然嚴峻，特別是在武漢仍有許多病人急需救治。針對COVID-19的有效治療藥物和新技術(shù)臨床試驗研究結(jié)果還有待于時間檢驗。積極借助多學(xué)科的交叉，尋求內(nèi)外兼治的臨床治療策略，探索新型的治療方案，希望短期內(nèi)達到治療效果，后者對控制疫情、提高治愈率，降低病死率是當(dāng)前的首要任務(wù)。