周學(xué)玲，陳衛(wèi)紅

(馬鞍山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，馬鞍山 243000)

糖尿病(diabetes mellitus,DM)已成為全球性慢性代謝性疾病，并呈逐年上升趨勢。預(yù)計(jì)到2045年，全球糖尿病人群總數(shù)將增加到6.9億[1]。其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占絕大多數(shù)，并以胰島素抵抗、高血糖和胰島β細(xì)胞功能障礙為發(fā)病特征[2]。其中胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，而診斷胰島素抵抗公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)[3]，但其操作復(fù)雜，費(fèi)用昂貴，在實(shí)際臨床中使用較少。與胰島素抵抗相關(guān)性很好的評價指標(biāo)穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)指數(shù)[4]，是從口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)衍生而來，避免了后者多點(diǎn)抽血導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，因此適合長期治療的評估。有研究顯示，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)與T2DM的病情嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性[5]，但與胰島功能的關(guān)系尚不清晰。本研究選取了馬鞍山市人民醫(yī)院138例T2DM患者，擬探討LDH表達(dá)水平與患者胰島素抵抗的相關(guān)性，以期為臨床評估T2DM嚴(yán)重程度提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年10月至2017年12月我院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者138例。其中男性65例，女性73例，年齡24～86(59.26±12.49)歲。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]。根據(jù)胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)(HOMA-IR≥2.5)[7]，將患者分為HOMA-IR≥2.5組(88例)與HOMA-IR<2.5組(50例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性糖尿病、1 型糖尿?。?2)酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)；(3)并發(fā)嚴(yán)重肝腎衰竭、感染性疾病等其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；(4)長期服用糖皮質(zhì)激素等；(5)合并精神疾病等；(6)不配合治療措施。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 所有受試者均由?？漆t(yī)師采集病史，記錄性別、年齡，并進(jìn)行體格檢查，測量身高、體質(zhì)量、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP),均測量3次，取平均值。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室資料 患者入院后，在血糖持續(xù)平穩(wěn)狀態(tài)下空腹10～12 h，次日清晨抽取肘靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測生化指標(biāo)。并于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下口服75 g葡萄糖行OGTT，分別抽取口服葡萄糖前，口服葡萄糖后30、60、120 min靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測4個時間點(diǎn)血糖水平。同時采用放射免疫法檢測4個時間點(diǎn)的胰島素水平，即空腹胰島素(fasting insulin,FINS)]、INS30、INS60、和INS120。上述指標(biāo)均由本院檢驗(yàn)科專業(yè)醫(yī)師完成檢測，所有檢測過程都嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行。

1.2.3 胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo) (1)HOMA-IR。HOMA-IR=(空腹血糖水平×FINS)/22.5。(2)Matsuda胰島素敏感指數(shù)(Matsuda insulin sensitivity index,Matsuda ISI)。Matsuda ISI=10 000/(G0×I0×G×I)1/2，G0為空腹血糖水平，I0為空腹胰島素水平，G和I分別為OGTT試驗(yàn)中血糖和胰島素的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

與HOMA-IR<2.5組比較，HOMA-IR≥2.5組患者LDH、空腹血糖、各時間點(diǎn)胰島素、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高(P<0.05)，而Matsuda ISI顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05；表1)。

2.2 不同LDH水平胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)比較

按照LDH水平三分位數(shù)升高的次序?qū)⒒颊叻譃?172 IU/L、172～197 IU/L和>197 IU/L 3個亞組。結(jié)果顯示，隨著LDH水平升高，HOMA-IR顯著升高，而Matsuda ISI顯著降低。同時不同LDH水平亞組OGTT各時間點(diǎn)胰島素不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。另外，LDH<172 IU/L亞組中HOMA-IR≥2.5人數(shù)占50.00%(23/46)，172～197 IU/L亞組HOMA-IR≥2.5人群比例為52.17%(24/46)，而LDH>197 IU/L亞組中HOMA-IR≥2.5人數(shù)占89.13%(41/46)，提示LDH水平升高可能增加胰島素抵抗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 T2DM患者LDH水平和胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman非參數(shù)相關(guān)分析結(jié)果顯示，LDH與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.289，P<0.05)，與Matsuda ISI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.314，P<0.001)。

2.4 影響發(fā)生胰島素抵抗的多因素logistic回歸分析

校正年齡、性別、血壓等相關(guān)因素后，多因素logistic回歸分析顯示，LDH為發(fā)生胰島素抵抗的獨(dú)立預(yù)測因素之一(OR=2.99, 95%CI1.83～4.67；P<0.001)。

表1 2組患者一般資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; Cr: creatinine; AST: aspartate transaminase; ALT: alanine transaminase; FPG: fasting plasma glucose; PG30, PG60 and PG120: 30- 60- and 120-minute plasma glucose; FINS: fasting insulin; INS30, INS60 and INS120: 30- 60- and 120-minute insulin; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; TG: trigly-cerides; TC: total cholesterol; Matsuda ISI: Matsuda insulin sensitivity index; LDH: lactate dehydrogenase; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c. 1 mmHg=0.133 kPa.

表2 不同LDH水平胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)比較

LDH: lactate dehydrogenase; FPG: fasting plasma glucose; PG30, PG60 and PG120: 30- 60- and 120-minute plasma glucose; FINS: fasting insulin; INS30, INS60 and INS120: 30- 60- and 120-minute insulin; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance; Matsuda ISI: Matsuda insulin sensitivity index.

3 討 論

糖尿病是一種嚴(yán)重的慢性代謝性疾病，由其引起的并發(fā)癥可增加患者的致死率和罹病率。隨著時間的推移，糖尿病會損害心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)等[8]，嚴(yán)重威脅著人類的健康。糖尿病發(fā)病的重要病理機(jī)制是胰島β細(xì)胞功能缺陷和(或)靶組織對胰島素敏感性降低[9]，然而在治療中往往只注重降糖達(dá)標(biāo)，從而可能引發(fā)胰島素濫用及不適當(dāng)使用胰島促泌劑等現(xiàn)象，進(jìn)而引起胰島素功能障礙。因此，結(jié)合患者胰島功能進(jìn)行臨床治療對于控制血糖水平會更科學(xué)、更有效。LDH是一種特殊的酶，在其催化作用下丙酮酸可還原生成乳酸。既往研究均表明，血乳酸與胰島素抵抗和T2DM密切相關(guān)，是糖尿病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。因此參與乳酸代謝的酶對糖尿病病理生理學(xué)和治療至關(guān)重要[11]。LDH存在于機(jī)體所有組織細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，正常情況下釋放量很少，但當(dāng)細(xì)胞膜通透性增加時，其釋放量則隨之明顯增多，且累計(jì)釋放量與受損細(xì)胞量呈正比[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，波動性高血糖能激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)蛋白激酶C的活性，促進(jìn)組織內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞釋放的LDH顯著增多[13]。另有研究顯示，血漿LDH水平能隨糖尿病嚴(yán)重程度增加顯著升高[5]，但與糖尿病患者胰島功能的關(guān)系未有進(jìn)一步進(jìn)展。

一項(xiàng)針對沙特阿拉伯人群重度肥胖的風(fēng)險(xiǎn)影響研究也發(fā)現(xiàn)，LDH可以增加胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究通過測定在T2DM人群中LDH的水平，研究其與胰島素抵抗的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù)上升時，LDH隨之升高，這與上述文獻(xiàn)結(jié)論是相似的。胰島素抵抗是指各種原因引起機(jī)體對生理水平胰島素的敏感性降低或喪失、需要更高水平的胰島素劑量才能控制血糖的現(xiàn)象。為進(jìn)一步分析LDH與胰島素抵抗的關(guān)系，我們將研究對象按LDH水平的三分位數(shù)分為低、中、高3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著LDH升高，HOMA-IR呈升高趨勢，而Matsuda ISI 呈下降趨勢。經(jīng)Spearman相關(guān)分析得出，LDH與HOMA-IR和Matsuda ISI等顯著相關(guān)。在一些T2DM動物模型的胰島細(xì)胞研究中，降糖治療后觀察到LDH減少，同時口服葡萄糖耐量能力、胰島素分泌、胰島形態(tài)和胰島素敏感性明顯改善[15,16]。另外，在人胰島的體外研究中也證實(shí)，LDH水平的升高表明胰島生存能力受損[17]。本研究經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，LDH使胰島素抵抗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.99倍，顯示LDH為胰島素抵抗的預(yù)測因素之一，具有對胰島素抵抗的判斷能力。

綜上，在T2DM人群中，根據(jù)LDH與HOMA-IR存在的相關(guān)性，LDH可對胰島素抵抗程度和治療后胰島功能恢復(fù)情況有著一定的預(yù)測價值。LDH作為簡單易行的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)可用于胰島素抵抗情況的初步評估，尤其適用于糖尿病患者長期治療過程。本研究屬于橫斷面研究，只能揭示LDH在糖尿病治療過程中與胰島素抵抗的相關(guān)性，其直接預(yù)測價值需要隨訪研究進(jìn)一步證明。因此，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并設(shè)計(jì)更加合理的前瞻性研究進(jìn)行更深入的探討。