趙燕平，崔萌，高玉敏,3，龐慧，趙靈燕,3*，趙世剛*

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學：1附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2公共衛(wèi)生學院，3慢性病分子流行病學實驗室，呼和浩特 010050)

糖尿病是目前全世界發(fā)病率和病死率最高的疾病之一，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)2019年的最新統(tǒng)計，世界上20～79歲人口中有9.3%(4.63億人)患有糖尿病，到2045年將有7億人患有糖尿病[1]。中國疾病預(yù)防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC)一篇疾病負擔研究分析得出，2016年中國有近9 000萬糖尿病患者[2]。目前研究認為，糖尿病是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所致的復(fù)雜性疾病。

SNP276位于ADIPOQ內(nèi)含子2上，在現(xiàn)有的研究中，對于脂聯(lián)素基因rs1501299(+276G/T)是否與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發(fā)生有關(guān)，結(jié)果并不一致。2002年，Hara等[3]發(fā)現(xiàn)，SNP276G等位基因增加了日本人群中T2DM的風險。2007年，Yang等[4]發(fā)現(xiàn)，在中國大陸和臺灣，SNP276T等位基因增加了老年人T2DM的風險。在中國，有研究檢測出SNP276GG + GT基因型或SNP276G等位基因與T2DM[5，6]相關(guān)，但大多數(shù)研究側(cè)重于與T2DM并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)。韋傳東等[7]于2012年行meta分析發(fā)現(xiàn)，SNP +276與T2DM沒有關(guān)聯(lián)。因此，有必要重新對脂聯(lián)素基因 +276G/T位點與 T2DM相關(guān)性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

收集自2000年1月1日至2018年12月31日于國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于ADIPOQ基因 +276G/T(rs1501299)位點多態(tài)性與T2DM的病例對照研究。納入標準：(1)研究對象均為中國漢族人(包含香港、臺灣地區(qū))；(2)研究類型為病例-對照研究；(3)研究內(nèi)容涉及脂聯(lián)素基因 SNP+276 與T2DM 的關(guān)系。排除標準：(1)未提供基因型分布或結(jié)局的數(shù)據(jù)；(2)剔除重復(fù)報道的研究資料、綜述、動物實驗。

1.2 檢索策略

檢索 PubMed、Springer-Link、CBM、VIP、CNKI和 WanFang Data 中關(guān)于中國漢族人群脂聯(lián)素基因+276G/T(rs1501299)與T2DM相關(guān)性的病例-對照研究，并輔以文獻追溯。檢索時限均從2000年1月1日至 2018 年12月31日。采用主題詞檢索，中文主題詞為“2型糖尿病”、“脂聯(lián)素基因多態(tài)性”，英文主題詞為“diabetes mellitus, type 2”、“adiponectin gene polymorphism”、“Chinese population”。

1.3 統(tǒng)計學處理

運用Cochrane 提供的Review Manager 5.3軟件，通過計算各研究的合并 OR 值及 95%CI來評估+276位點基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性。使用Q檢驗分析各研究間異質(zhì)性，檢驗水準設(shè)為α=0.10。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學和臨床異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進行合并；若存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)時，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并[8]。繪制 Begg′s 漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。最終納入13篇文獻。研究對象為漢族人群。其中對照組為來自同期體檢正常者8篇，來自健康人群者有5篇，對照組與病例組均具有可比性。所有文獻中，研究針對南方地區(qū)的文獻9篇，針對北方地區(qū)的4篇?；蛐蜋z測方法為 PCR-RFLP 技術(shù)的10篇，采用其他方法的3篇。表1顯示了入選文獻的基本情況。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 meta分析結(jié)果

圖2為RevMan森林圖，通過對納入的13個研究進行顯性遺傳模式(GT + TTvsGG)、隱性遺傳模式(TTvsGG + GT)、加性遺傳模式(TTvsGG)分析，結(jié)果顯示均存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.0008，I2=68%；P=0.003，I2=64%；P=0.003，I2=64%；表2)。故隱性遺傳模式采用固定效應(yīng)模型分析，顯性、加性遺傳模式采用隨機效應(yīng)模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示[OR=0.98，95%CI(0.94,1.02)；OR=1.29，95%CI(1.13,1.49)；OR=0.80，95%CI(0.62,1.02)；表3]顯性遺傳模式、加性遺傳模式可信區(qū)間包括1，無法確定關(guān)聯(lián)性，隱性遺傳模式顯示+276G/T與T2DM存在關(guān)聯(lián)，即在隱性遺傳模式下 + 276G/T是T2DM的危險因素。

2.3 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析

meta分析漏斗圖對稱性較好，表明該位點基因多態(tài)性meta分析結(jié)果發(fā)表偏倚較小；散點集中在漏斗圖上部，說明研究納入的樣本量大、精度較高。所有研究組都具有較好代表性(圖3)。

表1 入選文獻基本情況及脂聯(lián)素+276基因型分布和等位基因頻率

圖2 RevMan森林圖

表2 +276 G/T異質(zhì)性檢驗結(jié)果

*P<0.05.

表3 +276G/T meta分析結(jié)果

*P<0.05.

圖3 Meta分析漏斗圖

3 討 論

脂聯(lián)素由白色脂肪組織分泌，是人血液中最豐富的脂肪因子。脂聯(lián)素基因多態(tài)性調(diào)控著脂聯(lián)素的表達，從而影響血清脂聯(lián)素水平以及胰島素抵抗，與T2DM密切相關(guān)。遺傳關(guān)聯(lián)研究表明，位于外顯子2的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)+45T/G和內(nèi)含子2的+276G/T基因賦予對T2DM、肥胖和糖尿病腎病(DN)發(fā)展的風險易感性。

本研究從顯性、隱性及加性遺傳模式出發(fā)，計算脂聯(lián)素基因 SNP276與2型糖尿病相關(guān)性的合并OR分別為[OR=0.98，95%CI(0.94,1.02)；OR=1.29，95%CI(1.13,1.49)；OR=0.80，95%CI(0.62,1.02)]，可以認為在隱性遺傳模式下，脂聯(lián)素基因rs1501299多態(tài)性與中國人群T2DM易感性存在關(guān)聯(lián)。

通過異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)研究間存在異質(zhì)性。探索異質(zhì)性的來源發(fā)現(xiàn)以下幾方面的問題：(1)納入文獻主體為漢族人群，但是仍有可能摻雜其他民族人群；(2)對照組的來源分為體檢正常者和社區(qū)健康人群，不同來源的對照可能會影響樣本的代表性；(3)基因型檢測方法不全采用PCR-RFLP 技術(shù)；(4)文獻涉及的研究地區(qū)分布10個省市自治區(qū),僅占全國的三分之一地區(qū)，不能完全代表中國全部漢族；(5)由于T2DM是受到基因-基因、基因-環(huán)境因素綜合作用的復(fù)雜疾病，單獨考慮一個位點可能對T2DM發(fā)生不具有顯著性意義，而且環(huán)境因素存在多變性和復(fù)雜性，也可能是異質(zhì)性出現(xiàn)的原因。

綜上所述，中國漢族人群脂聯(lián)素基因+276G/T位點基因多態(tài)性與T2DM可能具有相關(guān)性。