何威望，沈劍鋒，王 瑋2,，陶偉鋒，顏平秋，席眉揚(yáng)，李 琰，鄧?yán)蚱?2,*

(1.紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院 藥學(xué)系，浙江 紹興 312000； 2.紹興文理學(xué)院元培學(xué)院 醫(yī)藥與健康分院，浙江 紹興 312000； 3.浙江蘇泊爾制藥有限公司，浙江 紹興 312071)

鹽酸安非他酮(bupropion hydrochloride)，化學(xué)名：(±)-l-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮·鹽酸鹽，是一種氨基酮類抗抑郁藥。近年來的研究表明，鹽酸安非他酮對(duì)戒煙也有良好的治療效果，可提高患者戒煙的成功率。目前，常見抗抑郁藥主要有選擇性5-HT再攝取抑制劑、選擇性NE再攝取抑制藥、單胺氧化酶抑制藥和三環(huán)類抗抑郁藥，臨床應(yīng)用最多的則為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為主，但它們對(duì)血壓的影響和心臟的毒性都比較大[1-4]。鹽酸安非他酮治療抑郁癥的機(jī)理是選擇性抑制多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，和其他抗抑郁藥的作用機(jī)理相比較，其治療抑郁的作用更有效、更安全。在戒煙方面，鹽酸安非他酮就屬于非尼古丁類替代藥物，安全、戒煙率高、而且副作用小，對(duì)人體沒有什么傷害。自從1989年上市后，市場對(duì)鹽酸安非他酮的需求逐日上升，這種藥物在許多方面的優(yōu)越性使其更加具有價(jià)值，藥物企業(yè)公司對(duì)它的需求也逐日增加。因此，不論是作為抗抑郁藥還是戒煙藥物，對(duì)鹽酸安非他酮的研究是有意義的。

徐自奧[5]的方法條件苛刻，且產(chǎn)率較低。夏閩、朱文明[6-7]的方法雖然產(chǎn)率較搞，但實(shí)驗(yàn)復(fù)雜，且反應(yīng)時(shí)間較長。張競[15]的試驗(yàn)反應(yīng)溫和、操作簡單，然而過量使用的叔丁胺沒有及時(shí)做到回收，對(duì)環(huán)境的污染仍然具有一定的影響。專利CN101088985A[8]、Diane M.和Barry R.[9]和專利WO2004024674[10]這三種實(shí)驗(yàn)方法雖然操作非常簡便，產(chǎn)率較高，但缺陷都在于溴化反應(yīng)中叔丁胺既作為反應(yīng)物，又是溶劑，所得中間體并不分離，直接向下反應(yīng)得到產(chǎn)物，增加了副反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致反應(yīng)過程中雜質(zhì)多，在藥物的后處理過程難以精制除去雜質(zhì)。

本實(shí)驗(yàn)以間氯苯丙酮在雙氧水-氫溴酸氧化體系中進(jìn)行溴化反應(yīng)，制得中間體3'-氯-α-溴代苯丙酮；再以3'-氯-α-溴代苯丙酮與叔丁胺進(jìn)行的胺化反應(yīng)，制得產(chǎn)物安非他酮；最后為安非他酮與濃鹽酸酸化成鹽過程，再進(jìn)行重結(jié)晶得到成品。間氯苯丙酮在過氧化氫/氫溴酸氧化體系中進(jìn)行的α-溴代反應(yīng)，實(shí)質(zhì)上是親電取代反應(yīng)，羰基質(zhì)子化，酮失去α活潑氫形成烯醇，烯醇的π電子向溴原子進(jìn)攻，再失去氧上的質(zhì)子完成溴化反應(yīng)。和已有方法相比，本實(shí)驗(yàn)溴素利用度高，無殘留，且操作簡便，安全性高，原料價(jià)廉易得，產(chǎn)物安非他酮含量高，毒性殘留低。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器及試劑

本研究所用的主要儀器有：ZE-2三用紫外分析儀(上海市安亭電子儀器廠)；YRE-2000A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏凡市予華儀器有限責(zé)任公司)；SHZ-95B循環(huán)水式多用真空泵(上海邦西儀器科技有限公司)。

所用試劑有：間氯苯丙酮、二氯甲烷、30%過氧化氫、40%氫溴酸、叔丁胺、甲基叔丁基醚、石油醚、濃鹽乙酸乙酯、異丙醇、無水乙醇、甲苯 ；所用試劑均為分析純或工業(yè)純。

1.2 鹽酸安非他酮合成路線

合成路線如圖1所示。

圖1 合成路線

1.3 3'-氯-α-溴代苯丙酮的制備

室溫下，在裝有溫度計(jì),回流裝置的100 mL三頸燒瓶中加入3.37 g(0.02 mol)間氯苯丙酮，15 mL二氯甲烷，磁力攪拌子，置于加熱磁力攪拌器上，攪拌均勻后，間氯苯丙酮完全溶于二氯甲烷中，溶液呈無色透明。水浴控溫40℃，向三頸燒瓶中用恒壓滴液漏斗緩慢滴加3.06 mL(0.03 mol)30%過氧化氫，滴加完畢后先滴加0.5 mL 40%氫溴酸，溶液變?yōu)榧t色，等到溶液中紅色逐漸褪去，恢復(fù)無色澄清溶液反應(yīng)引發(fā)后，再用恒壓滴液漏斗緩慢加入剩余30%溴化氫，總共加入4.39 mL(0.03 mol)。水浴加熱攪拌3～4 h，反應(yīng)結(jié)束后，每次用10 mL蒸餾水洗滌3遍，引入分液漏斗，靜置，分出有機(jī)層，得到黃色液體。

1.4 安非他酮的合成

在100 mL三頸燒瓶中，加入上步得到的黃色液體、磁力攪拌子，攪拌溶解，水浴加熱到40～42℃，再使用恒壓滴液漏斗緩慢加入6.36 mL(0.06 mol)叔丁胺，反應(yīng)溶液為淡黃色。攪拌16 h，反應(yīng)結(jié)束后，用玻璃棒引流到分液漏斗中，每次用10 mL蒸餾水洗滌3遍，靜置，分層，將有機(jī)層倒入旋轉(zhuǎn)瓶中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有有機(jī)層中的二氯甲烷，得到橙黃色粘稠液體。

1.5 鹽酸安非他酮的合成

常溫下，在橙黃色粘稠液體中加入10 mL甲基叔丁基醚，玻璃棒攪拌，用濃鹽酸調(diào)pH值3～4，得淺黃色糊狀物，再攪拌10 min，冷凍降溫至-5～0℃，抽濾，得到白色固體即鹽酸安非他酮粗品。將粗品放入100 mL三頸燒瓶中，加入7 mL異丙醇-無水乙醇(1∶1)和磁力攪拌子，于70℃加熱攪拌3 h，用甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌，抽濾，放入冰浴攪拌，抽濾，得到精制鹽酸安非他酮2.69 g。

2 產(chǎn)物分析

2.1 影響溴代反應(yīng)的因素

本實(shí)驗(yàn)采用正交實(shí)驗(yàn)考察了反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、溶劑種類對(duì)溴代反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 影響溴化實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率的因素正交實(shí)驗(yàn)表

2.2 紅外圖譜表征

圖2 鹽酸安非他酮的紅外光譜

IR(σ/cm-1，溴化鉀壓片法)，圖譜見圖2。705.73、780.50 cm-1表示苯環(huán)上間位二取代；1239.64 cm-1表示碳氮鍵伸縮振動(dòng)；1402.69 cm-1表示叔丁基C(CH3)3振動(dòng)；1458.67，1559.53 cm-1顯示苯環(huán)基團(tuán)；1690.59 cm-1表示芳酮羰基C=O伸縮振動(dòng)；3415.04 cm-1表示為仲銨鹽N-H鍵伸縮振動(dòng)；2981.51 cm-1表示甲基上的C-H鍵伸縮振動(dòng)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與理論相符。

2.3 核磁共振氫譜表征

1HNMR(300 MHz，DMSO，TMS)，圖譜見圖3。δ(ppm)=1.320是叔丁基上的九個(gè)氫；1.524～1.549 ppm是甲基上的三個(gè)氫；5.307～5.336 ppm是與酮基相連接的碳原子上的一個(gè)氫；7.674 、7.854 、8.167、8.279 ppm分別是苯環(huán)上的四個(gè)氫；8.615～8.659 ppm是仲銨鹽上的一個(gè)氫；9.642 ppm是鹽酸上的一個(gè)氫。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與理論相符。

圖3 鹽酸安非他酮的核磁氫譜

3 討論

大量文獻(xiàn)資料顯示，最近生成鹽酸安非他酮的的方法都是將具有強(qiáng)腐蝕性的溴素進(jìn)行反應(yīng)，為了使用安全危險(xiǎn)性低、生產(chǎn)成本低的方式，本文采用氫溴酸和過氧化氫代替溴素來進(jìn)行試驗(yàn)。但是在能制得產(chǎn)物的前提下，更希望能獲得更高的產(chǎn)率，所以對(duì)影響實(shí)驗(yàn)收率的因素也進(jìn)行了正交實(shí)驗(yàn)，分別考察了實(shí)驗(yàn)第一步溴代反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與溶劑種類，最后得出結(jié)果：本實(shí)驗(yàn)在過氧化氫/氫溴酸氧化體系中進(jìn)行的α-溴代反應(yīng)在溶劑是二氯甲烷，反應(yīng)溫度為40℃，進(jìn)行長達(dá)16 h的水浴加熱攪拌，所得的產(chǎn)率較高，該反應(yīng)條件為最佳。

4 結(jié)論

以間氯苯丙酮在雙氧水-氫溴酸氧化體系中進(jìn)行溴化反應(yīng)，制得中間體3'-氯-α-溴代苯丙酮；再以3'-氯-α-溴代苯丙酮與叔丁胺進(jìn)行的胺化反應(yīng)，制得產(chǎn)物安非他酮；最后為安非他酮與濃鹽酸酸化成鹽過程，再進(jìn)行重結(jié)晶得到成品。和已有方法相比，本實(shí)驗(yàn)合成路線短，操作簡便，安全性高，原料價(jià)廉易得，產(chǎn)物安非他酮收率高，對(duì)環(huán)境污染小。