劉 楊，朱 悅，姚景昊，劉 靜，周爭光，趙福友，楊 燕

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內科，安徽 蚌埠 233004)

乳腺癌(breast cancer)是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性惡性腫瘤死亡的主要原因，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。乳腺癌的發(fā)病率具有人口差異的特征，發(fā)展中國家比發(fā)達國家的發(fā)病率更高[2]。乳腺與甲狀腺均屬于垂體激素依賴性器官，內分泌功能的紊亂與腺體疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關系。目前國內外多項研究表明乳腺癌的發(fā)生可能與甲狀腺的異常相關，但存在何種確切聯(lián)系以及與甲狀腺何種指標相關仍有爭議[3-4]。其中，有關化療這一事件對乳腺癌患者甲狀腺功能或結構影響的研究較少。因此，本研究擬進行單中心(按一個方案在同一單位進行)的臨床觀察，探討在乳腺癌患者中化療是否影響其甲狀腺功能或結構,以期獲得更多的臨床資料和證據(jù)，對臨床具有重要的指導意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象及檢測試劑

1.1.1 研究對象：選取蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院于2017年3月至2018年12月收治的40例女性初治原發(fā)性乳腺癌患者為研究對象，年齡27～69歲，中位年齡47歲。1)納入標準：①經(jīng)病理組織學檢查確診為原發(fā)性乳腺癌；②符合化療指征并且無化療禁忌證；③自愿接受以蒽環(huán)類或紫杉類為基礎的化療至少4個療程。2)排除標準：①既往有明確甲狀腺疾病史(有單純結節(jié)除外)；②近3個月內服用過影響甲狀腺功能的藥物(如他巴唑、優(yōu)甲樂等)；③既往接受過針對乳腺癌的治療(包括放化療及內分泌治療和分子靶向治療等)；④有嚴重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病或者癥狀(如嚴重的心腦血管系統(tǒng)疾病或化療后出現(xiàn)嚴重的肝腎功能損傷和血液學毒性事件等)。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理審批文號：2018126)，研究對象均已簽署書面知情同意書。

1.1.2 檢測試劑： 三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、四碘甲腺原氨酸/甲狀腺素(tetraiodothyronine/thyroxine，T4)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)采用德國索林Liaison XL全自動化學發(fā)光分析儀及配套試劑。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測甲狀腺功能方法：符合入組標準的受試者在化療前行基線檢查時，通過收集外周血檢測甲狀腺功能(包括T3、T4、FT3、FT4和TSH作為甲狀腺功能檢測指標)，并統(tǒng)一使用化學發(fā)光法進行檢測。化療2和4療程(2AC、4AC)后復測1次，復測時間為下一療程化療開始前。

1.2.2 檢測甲狀腺結構方法：通過甲狀腺彩色多普勒超聲檢測甲狀腺結構(尤其關注甲狀腺兩側葉的大小、有無結節(jié)及結節(jié)性質的描述等)并以甲狀腺TI-RADS(thyroid imaging reparting and data system,甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng))分級作為甲狀腺結構變化的判定標準，并通過專人檢查并判斷。甲狀腺結構異常的判定標準：甲狀腺內可見強或低回聲區(qū)(包括彌漫性和散在性)、液性暗區(qū)或回聲分布不均勻者及結節(jié)可疑者。化療2和4療程后復測一次，復測時間為下一療程化療開始前。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 乳腺癌患者的臨床資料

符合納入標準的40例乳腺癌患者的臨床資料，包括月經(jīng)狀態(tài)、年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結轉移、臨床分期和受體類型情況。其中，考慮到化療相關的嚴重不良反應對甲狀腺功能的可能影響，入組的病例中未包括出現(xiàn)嚴重的肝腎損傷和血液學毒性事件的患者(表1)。

2.2 化療前后甲狀腺功能指標的比較

入組的40例乳腺癌患者在接受化療2和4療程(2AC、4AC)后T4、FT4水平明顯低于化療前乳腺癌患者(P<0.05)(表2)。

2.3 化療前后甲狀腺TI-RADS分級的比較

乳腺癌患者在接受化療2和4療程(2AC、4AC)后甲狀腺TI-RADS分級與化療前相比，分級明顯升高(P<0.05)(表3)。

表1 40例乳腺癌患者臨床資料

TNBC.triple-negative breast cancer.

表3 化療后與化療前甲狀腺TI-RADS分級比較

*P<0.05 compared with BC.

2.4 化療前后甲狀腺結構異常發(fā)生率的比較

與乳腺癌患者化療前甲狀腺結構異常發(fā)生率相比，化療4療程后明顯升高(P<0.05)，這與患者甲狀腺TI-RADS分級變化趨勢一致(圖1)。

*P<0.05 compared with BC圖1 化療后與化療前甲狀腺結構異常發(fā)生率比較Fig 1 Comparison of the incidence of abnormal thyroid structure before and after chemotherapy

表2 化療后與化療前甲狀腺功能指標比較Table 2 Comparison of thyroid function after chemotherapy (AC) and before chemotherapy n=40)

*P<0.05 compared with BC group.

3 討論

甲狀腺是人體最大的內分泌器官，對機體的生長、發(fā)育、成熟以及新陳代謝等發(fā)揮重要作用[5]。有關化療對于乳腺癌患者甲狀腺結構或功能影響的研究較少。本研究表明，化療2和4療程后的乳腺癌患者T4、FT4較化療前均明顯降低，TSH水平較化療前升高，可能是化療藥物破壞甲狀腺抑制甲狀腺素的釋放，反饋性刺激TSH的釋放引起TSH水平升高。有報道，乳腺癌患者化療期間T3、T4及TSH水平較首診乳腺癌患者均明顯降低，可能是化療藥物不僅損傷甲狀腺可能還通過抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸影響TSH分泌及甲狀腺激素的釋放[6]。也有報道，每個化療周期(1、2、3周期)后乳腺癌患者T3、T4明顯下降，TSH明顯升高，這與本研究結果大體一致[7]。本研究中也發(fā)現(xiàn)T3、FT3和TSH水平在化療前后變化差異無統(tǒng)計學意義，推測這可能與樣本量較少有關。但以上研究已經(jīng)表明，化療可引起乳腺癌患者甲狀腺功能狀態(tài)的改變，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能水平的降低。

一項針對461例接受化療的乳腺癌患者和632例首診乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，接受化療患者的甲狀腺TI-RADS分級≥4級甲狀腺結節(jié)發(fā)生率明顯高于首診乳腺癌患者[8]。本研究結果顯示，化療后乳腺癌患者甲狀腺TI-RADS分級及其結構異常的發(fā)生率較化療前均升高，其中化療4療程后升高最為明顯。由于細胞毒類藥物具有致癌、致畸等長期不良反應[9]，因此本研究認為隨著化療療程的增多，蒽環(huán)類、紫衫類、環(huán)磷酰胺等細胞毒類化療藥在甲狀腺部位的累積不斷增加，經(jīng)過一定的時間導致甲狀腺結構形態(tài)的改變，甚至最終導致有臨床意義的結構異常。

目前化療對血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎功能等的損害知曉率較高，而對內分泌系統(tǒng)的影響往往被忽略，尤其是甲狀腺器官[10]。多項研究已經(jīng)證實乳腺癌患者伴有甲狀腺功能或者結構異常的發(fā)生率明顯高于良性乳腺疾病患者和健康人群[11-12]。結合本研究結果確證，化療這一事件也可導致或加重乳腺癌患者甲狀腺功能或者結構發(fā)生異常。因此，本研究認為不僅那些原本具備正常甲狀腺的乳腺癌患者的甲狀腺可能被化療損傷，對于那些有基礎甲狀腺疾病或異常的乳腺癌患者進行化療前更應該進行更為充分的安全評估。

綜上所述，化療后在近期內可引起或加重乳腺癌患者甲狀腺功能或結構的異常。定期復查甲狀腺功能和彩超不僅有助于早期發(fā)現(xiàn)相關甲狀腺疾病，也可防止病情進一步發(fā)展至嚴重后果，且具有重要的臨床指導意義。