葉 紅，陳 軍

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，江蘇 蘇州 215006）

心臟手術(shù)后的譫妄一直是一種常見的并發(fā)癥[1]，發(fā)生率在9%～52%[2-3]。譫妄是一種劇烈的、波動的精神狀態(tài)的改變，伴隨著意識的降低和注意力的紊亂[4]，同時與重癥監(jiān)護(hù)室住院時間延長，發(fā)病率、死亡率和長期認(rèn)知功能下降有關(guān)[5-6]。術(shù)后的譫妄已經(jīng)成為臨床實(shí)踐中一個具有挑戰(zhàn)性的問題，預(yù)防心臟手術(shù)后的譫妄還沒有明確的策略。

右美托咪定是一種α2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、血流動力學(xué)穩(wěn)定、抗炎和利尿等作用，目前已安全有效地應(yīng)用于心臟手術(shù)的圍術(shù)期[7]。一些樣本量相對較小的隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)道右美托咪定可以降低譫妄的發(fā)生率[3-4,8-10]，但是也有不少的研究并未得出相同的結(jié)果[11-12]，甚至有增加譫妄的趨勢[13]。雖然之前已經(jīng)有薈萃分析報(bào)道右美托咪定減少心臟手術(shù)后譫妄[14]，但是最新的一些研究得出了不一致的結(jié)論[13,15]，因此右美托咪定是否能降低心臟手術(shù)后成人患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。我們進(jìn)行了這項(xiàng)最新的薈萃分析，結(jié)合所有這些陽性和陰性的研究，來評估圍手術(shù)期右美托咪定（與安慰劑或其他藥物相比）對譫妄風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 我們系統(tǒng)地檢索了PubMed、Embase和Cochrane Library三個數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止至2020年10月。檢索詞包括以下：“dexmedetomidine”， “cardiac surgery”，“coronary artery bypass”，“heart surgery”，“heart valve”，“cardiopulmonary bypass”，“delirium”。所納入文獻(xiàn)的語言限制為英語。我們還通過閱讀相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)列表以確定其他可能的研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 為了在薈萃分析中獲得合適的研究，我們建立了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)或臨床對照試驗(yàn)；(2)研究人群：接受心臟手術(shù)的成年患者；(3)干預(yù)措施：圍手術(shù)期使用右美托咪定；(4)比較：安慰劑或?qū)φ战M（其他治療）；(5)結(jié)果：術(shù)后譫妄的發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估由兩名研究者獨(dú)立完成，并通過討論解決了分歧和爭議。在文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，對所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了標(biāo)題和摘要的篩選，其余的文獻(xiàn)再經(jīng)過全文閱讀篩選。從每個符合條件的研究中提取相應(yīng)的特征和數(shù)據(jù)：第一作者，發(fā)表年份，年齡，對照組類型，右美托咪定使用劑量，譫妄，心動過緩，低血壓，譫妄持續(xù)時間，重癥監(jiān)護(hù)室停留時間，機(jī)械通氣時間，住院時間。質(zhì)量評估使用Cochrane偏差風(fēng)險(xiǎn)工具。

1.4 術(shù)后結(jié)局指標(biāo) 主要終點(diǎn)是術(shù)后譫妄的發(fā)生率。次要終點(diǎn)包括低血壓，心動過緩，譫妄持續(xù)時間，重癥監(jiān)護(hù)室停留時間，機(jī)械通氣時間，住院時間。

1.5 數(shù)據(jù)分析 軟件Revman 5.3和Stata 15.0用于此薈萃分析。對結(jié)局指標(biāo)為二分類變量的數(shù)據(jù)采用相對危險(xiǎn)度（risk ratio, RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）。對結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference, WMD）及其95%CI。通過I2評估研究的異質(zhì)性，當(dāng)I2≥50%認(rèn)為存在顯著的異質(zhì)性并應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則應(yīng)用固定效應(yīng)模型。為了檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性和探索潛在的異質(zhì)性來源，通過每次刪除單個研究來進(jìn)行敏感性分析，并根據(jù)年齡、不同對照類型和是否使用負(fù)荷劑量進(jìn)行亞組分析。使用漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。假設(shè)檢驗(yàn)P＜0.05（雙側(cè)）被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 最初的搜索確認(rèn)了321 篇研究。在刪除56 篇重復(fù)文章后，篩選了其余256 篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，并剔除了225 篇文獻(xiàn)。然后通過閱讀全文篩選了其余31 篇文章。最終，有21 項(xiàng)研究符合我們的標(biāo)準(zhǔn)，并被納入最終的薈萃分析中。

2.2 納入研究的特征 表1記錄了納入研究的特征。21 項(xiàng)試驗(yàn)納入的3 351 例研究對象最終符合我們的標(biāo)準(zhǔn)[3-4,8-13,15-27]。7 項(xiàng)試驗(yàn)使用安慰劑作為對照[4,11,13,17,21-22,24]，10 項(xiàng)試驗(yàn)以丙泊酚作為對照[3,10,15,18-20,23,25-27]，其余主要包括嗎啡、瑞芬太尼、咪達(dá)唑侖和可樂定[8-10,12,16]。有8 項(xiàng)研究在使用負(fù)荷量之后再以一定的速率持續(xù)輸注右美托咪定[3,9-11,18,21,23-24]，而13 項(xiàng)研究在不使用負(fù)荷量情況下直接以一定的速率輸注右美托咪定[4,8,12-13,15-17,19-20,22,25-27]。對于術(shù)后結(jié)局指標(biāo)，21 項(xiàng)試驗(yàn)都報(bào)告了譫妄發(fā)生率，9 項(xiàng)記錄了譫妄持續(xù)時間，16 項(xiàng)試驗(yàn)記錄了重癥監(jiān)護(hù)室停留時間，17 項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了機(jī)械通氣時間，另有12 項(xiàng)研究報(bào)告了住院時間。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估見圖1。

圖1 納入研究的質(zhì)量評估

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 右美托咪定對心臟術(shù)后譫妄發(fā)生率的影響 在納入3 351 例研究參與者中譫妄的總發(fā)生率為14.38%（右美托咪定組為12.03%，對照組為16.73%）。與對照組相比，圍手術(shù)期使用右美托咪定顯著降低了術(shù)后譫妄的發(fā)生率（RR0.57；95%CI0.40～0.81；P＝0.002；I2＝63%；圖2），使譫妄的風(fēng)險(xiǎn)降低了43%，相對風(fēng)險(xiǎn)為57%，但存在顯著的異質(zhì)性。未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚（圖3）。敏感性分析提示合并的結(jié)果是穩(wěn)定的（圖4）。

圖2 術(shù)后譫妄發(fā)生率的森林圖

圖3 用于薈萃分析的納入研究的漏斗圖

表2列出了根據(jù)不同研究特征進(jìn)行的亞組分析。我們根據(jù)不同的特征將研究參與者分為3組，如年齡（≥60 歲與＜60 歲）、負(fù)荷劑量（使用與否）和對照類型（安慰劑、丙泊酚與其他），并且在每個亞組中我們都得到了不一樣的結(jié)果。在患者平均年齡小于60 歲或使用負(fù)荷劑量的情況下，右美托咪定組與對照組相比仍然顯著降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率。在當(dāng)平均年齡大于60 歲或未使用負(fù)荷劑量的情況下，雖然右美托咪定仍有降低術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)的趨勢，但與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不同對照類型的亞組分析中（圖5），右美托咪定與安慰劑（RR0.58；95%CI0.29～1.18；P＝0.13；I2＝70%）或丙泊酚（RR0.56；95%CI0.32～1.00；P＝0.05；I2＝63%）相比，并不能顯著降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，而與其他類型的對照相比（包括嗎啡、瑞芬太尼、咪達(dá)唑侖和可樂定），右美托咪定顯著降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率（RR0.45；95%CI0.31～0.66；P＜0.0001；I2＝0%）。

圖5 不同對照組類型的亞組分析

表2 潛在異質(zhì)性來源的亞組分析

2.4 右美托咪定對心臟術(shù)后其他次要結(jié)局的影響 如表3所示，與對照組相比，在使用右美托咪定后有增加術(shù)后心動過緩（RR1.30；95%CI0.97～1.73；P＝0.08；I2＝44%）、低血壓（RR1.10；95%CI0.80～1.51；P＝0.56；I2＝78%）的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圍手術(shù)期使用右美托咪定顯著減少譫妄持續(xù)時間（WMD－1.03；95%CI－1.70～－0.35；P＝0.003；I2＝97%）、重癥監(jiān)護(hù)室停留時間（WMD－2.94；95%CI－4.58～－1.30；P＝0.0004；I2＝80%）、住院時間（WMD－1.15；95%CI－2.16～－0.13；P＝0.03；I2＝96%）。同時右美托咪定也有減少機(jī)械通氣時間（WMD－0.78；95%CI－1.66～0.11；P＝0.09；I2＝86%）的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 次要終點(diǎn)的薈萃分析結(jié)果

3 討論

在這項(xiàng)最新、最全面的涉及3 351 例接受心臟手術(shù)的成人患者的21 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析中，我們發(fā)現(xiàn)與對照組（包括安慰劑、丙泊酚以及其他藥物）相比，圍手術(shù)期使用右美托咪定可能與術(shù)后譫妄發(fā)生率的減少有關(guān)，但與安慰劑或丙泊酚單獨(dú)相比，右美托咪定并不能降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。另外，右美托咪定減少了譫妄持續(xù)時間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時間以及住院時間，但沒有減少機(jī)械通氣時間，同時沒有增加心動過緩、低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

右美托咪定能否有效減少術(shù)后譫妄的發(fā)生一直以來都未得到充分的證實(shí)。最近在一項(xiàng)700 例患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)的結(jié)果顯示預(yù)防性小劑量右美托咪定使重癥監(jiān)護(hù)室患者術(shù)后譫妄的發(fā)病率降低了13%[28]。然而不久之后的一項(xiàng)試驗(yàn)未能觀察到在術(shù)中使用右美托咪定使心臟手術(shù)后患者顯著減少譫妄的作用[11]。不僅如此，一項(xiàng)關(guān)于心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的薈萃分析納入了包括1 387 例患者的10 項(xiàng)試驗(yàn)[14]，并且發(fā)現(xiàn)右美托咪定降低了54%的術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)（RR0.46；95%CI0.34～0.62），這似乎與我們的結(jié)果一致。但值得注意的是，在我們進(jìn)一步深入的亞組分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑或丙泊酚相比，右美托咪定組譫妄的風(fēng)險(xiǎn)盡管有下降的趨勢，但并不能顯著減少譫妄的發(fā)生，只有在與其他麻醉藥物（包括嗎啡、瑞芬太尼、咪達(dá)唑侖和可樂定）比較的亞組中，右美托咪定才有效減少了發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。然而，一項(xiàng)將右美托咪定與丙泊酚進(jìn)行比較的薈萃分析顯示右美托咪定鎮(zhèn)靜可減少心臟術(shù)后的譫妄[29]，但此項(xiàng)研究只納入了包含393 例患者的4 項(xiàng)小型試驗(yàn)，這可能使其結(jié)果不穩(wěn)定。值得注意的是，丙泊酚可以通過γ-氨基丁酸A型受體而起作用，進(jìn)而與譫妄的發(fā)展和惡化有關(guān)[10]，因此與丙泊酚相比，右美托咪定降低譫妄的效果可能已經(jīng)被高估了。作為目前為止規(guī)模最大的DECADE試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)右美托咪定在麻醉誘導(dǎo)時開始輸注并持續(xù)24 h，與安慰劑相比并不能減少心臟術(shù)后康復(fù)患者的譫妄發(fā)生甚至有增加譫妄的趨勢[13]。這項(xiàng)試驗(yàn)認(rèn)為這種現(xiàn)象可能是由右美托咪定的副作用低血壓引起，但我們的研究并沒有發(fā)現(xiàn)右美托咪定增加了低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。而關(guān)于右美托咪定與其他麻醉藥物（包括嗎啡、瑞芬太尼、咪達(dá)唑侖和可樂定）的比較，比如嗎啡、咪達(dá)唑侖、丙泊酚已被證實(shí)可增加譫妄的發(fā)生率[30],因此這也可能會導(dǎo)致高估右美托咪定減少術(shù)后譫妄的效果。

據(jù)報(bào)道，65 歲以上患者術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)每增加一年就增加1.15倍[31]?；颊吣挲g越大，術(shù)后譫妄的發(fā)生率越高，這與我們研究相符合。在我們的亞組分析中，年輕亞組（＜60 歲）對譫妄發(fā)生的降低作用更為顯著。亞組分析結(jié)果還顯示在先使用負(fù)荷劑量再使用維持劑量的情況下，右美托咪定才顯示出降低術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)的作用，這與之前的薈萃分析結(jié)果不一致[14]。而我們納入的研究中大多數(shù)研究都是采用小劑量右美托咪定的輸注，這可能會導(dǎo)致結(jié)果被低估。然而，由于缺乏詳細(xì)的數(shù)據(jù)，目前尚不能確定右美托咪定的最佳劑量方案，還需要進(jìn)一步的研究。

對于其他次要結(jié)局指標(biāo)，我們沒有發(fā)現(xiàn)右美托咪定增加心動過緩和低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與我們把譫妄作為主要終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行研究有關(guān)，這需要更大的樣本來進(jìn)一步證實(shí)。我們的數(shù)據(jù)還顯示右美托咪定減少了譫妄持續(xù)時間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時間以及住院時間，但沒有減少機(jī)械通氣時間。先前的研究也已經(jīng)證實(shí)右美托咪定能減少譫妄持續(xù)時間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時間以及住院時間[10,15,32]，而關(guān)于能否減少心臟手術(shù)后機(jī)械通氣時間尚不清楚[33-34]。

在我們的薈萃分析中有幾個潛在的局限性。首先，納入的大多數(shù)研究的樣本量較小，因此可能存在高估右美托咪定治療效果的情況。第二，我們的研究存在顯著的異質(zhì)性，但由于受到二次研究的限制無法獲取詳細(xì)數(shù)據(jù)，所以不能很好地探索異質(zhì)性的來源，結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。第三，由于納入研究的手術(shù)類型、右美托咪定的劑量等各不相同，這可能會影響結(jié)果的精確性和可靠性。

綜上所述，現(xiàn)有的薈萃分析證據(jù)表明，與安慰劑或丙泊酚相比，成人心臟手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定不能降低譫妄的發(fā)生率。未來還需要更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)來確定右美托咪定是否能減少術(shù)后譫妄以及其最佳的劑量。