杜星辰，常 新，任 田，王鳴軍，郭雨凡，武 劍

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 蘇州 215006）

干燥綜合征（Sjogren's syndrome, SS）是一種慢性的自身免疫性疾病，該病以外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)，按其病因可分為原發(fā)性干燥綜合征（pSS）與繼發(fā)性干燥綜合征。SS的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為外分泌腺受累的表現(xiàn)，如口眼干燥，除外分泌腺受累的表現(xiàn)，pSS幾乎可以累及任何組織，出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重并發(fā)癥，大約31.25%的患者可合并血液系統(tǒng)受累[1]，白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞三系均可受累，目前pSS患者血液系統(tǒng)受累的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)關(guān)于pSS患者血液系統(tǒng)受累的研究較少，多數(shù)患者病情重，花費(fèi)大，且易復(fù)發(fā)，部分患者經(jīng)積極治療后預(yù)后仍不佳，本文通過(guò)回顧性分析pSS合并血液系統(tǒng)受累的患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，進(jìn)一步明確pSS血液系統(tǒng)受累的特征，以提高對(duì)其認(rèn)識(shí)，并減少漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 收集2012年9月—2019年9月就診于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的pSS住院及門診患者172 例，所有患者均符合2012年修訂的pSS國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)，且均為初診患者，同時(shí)滿足排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)合并其他結(jié)締組織?。?2)合并有其他影響血液系統(tǒng)的疾??；(3)可疑藥物因素造成血液系統(tǒng)改變者；(4)就診時(shí)無(wú)感染、腫瘤及妊娠。血液系統(tǒng)受累的標(biāo)準(zhǔn)為：WBC＜3.5 ×109/L，Hb＜110 g/L，PLT＜100 ×109/L。按其首次就診時(shí)血常規(guī)結(jié)果分為血液系統(tǒng)受累組和血液系統(tǒng)正常組。

1.2 方法

1.2.1 收集pSS患者的臨床資料：收集患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、首發(fā)癥狀等一般情況；收集患者首次就診時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、生化功能、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、補(bǔ)體（C3、C4）、B因子（BF）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、類風(fēng)濕因子（RF）、自身抗體（抗核抗體ANA，抗SSA/RO52kD、抗SSA/RO60kD、抗SSB、抗CENP-B、抗U1-snRNP），影像學(xué)資料（胸部CT）、唇腺活檢病理報(bào)告，治療方案及轉(zhuǎn)歸；所有患者均行pSS疾病活動(dòng)度評(píng)分（ESSDAI），其中ESSDAI≤4 分為低疾病活動(dòng)度，ESSDAI 5～13 分為中疾病活動(dòng)度，ESSDAI≥14 分為高疾病活動(dòng)度。

1.2.2 收集系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的臨床資料：收集同時(shí)期住院的初診SLE患者122 例，所有患者均符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際協(xié)作組（SLICC）2012年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)同前，按其血常規(guī)結(jié)果分為血液系統(tǒng)受累組和血液系統(tǒng)正常組，收集患者性別、年齡及首次就診時(shí)血常規(guī)、體液免疫指標(biāo)（IgA、IgG、IgM、C3、C4、BF）、治療方案及轉(zhuǎn)歸。療效判定：顯效：血細(xì)胞在治療后較治療前恢復(fù)＞2/3，有效：血細(xì)胞在治療后較治療前恢復(fù)1/3～2/3，無(wú)效：血細(xì)胞在治療后較治療前恢復(fù)＜1/3[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間差異采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料若不符合正態(tài)分布則以M(P25,P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，連續(xù)變量相關(guān)檢驗(yàn)采用Person或Spearman相關(guān)檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液系統(tǒng)受累的一般情況 本文共納入pSS患者172 例，其中存在血液系統(tǒng)損害的患者共77 例（44.77%），合并白細(xì)胞減少者48 例（62.34%），單純白細(xì)胞減少者33 例（42.86%），血紅蛋白減少者20 例（25.97%），單純血紅蛋白減少者6 例（7.79%），血小板減少者30 例（38.96%），單純血小板減少者19 例（24.68%），二系減少者17 例（22.08%），其中白細(xì)胞減少合并血紅蛋白減少者8 例（10.39%），白細(xì)胞減少合并血小板減少者5 例（6.49%），血紅蛋白減少合并血小板減少者4 例（5.19%），2 例（2.60%）患者存在三系減少；血液系統(tǒng)受累組與血液系統(tǒng)正常組在發(fā)病年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者的一般情況、臨床表現(xiàn)及自身抗體比較 77 例合并血液系統(tǒng)受累的患者中，首發(fā)癥狀為口眼干者居多（51.95%），其次表現(xiàn)為血常規(guī)異常（27.27%），在臨床表現(xiàn)方面，血液系統(tǒng)受累患者口眼干、腮腺腫大、乏力、紫癜、瘀斑、口腔潰瘍、腎小管酸中毒、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、發(fā)熱、脫發(fā)、肝功能異常、流產(chǎn)及不孕、皮疹的發(fā)生率在兩組間相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但血液系統(tǒng)受累者更易發(fā)生猖獗齒（P＝0.003），血液系統(tǒng)受累者間質(zhì)性肺病的發(fā)生率低于血液系統(tǒng)正常組（P＝0.011）；兩組患者在自身抗體陽(yáng)性率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)及自身抗體比較（例）

2.3 體液免疫指標(biāo)及一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 根據(jù)患者血常規(guī)血液系統(tǒng)受累情況，將血液系統(tǒng)受累組進(jìn)一步分為6組進(jìn)行比較，比較不同組間hs-CRP、ESR、Cr、AST、C3、C4、IgA、IgG、IgM、BF、RF的差異，各組間上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），各組患者在CRP、ALT水平及ESSDAI得分方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。采用Bonferroni法校正顯著性水平的事后兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，單純血小板減少患者、白細(xì)胞減少合并血紅蛋白減少者較單純血紅蛋白減少者更易出現(xiàn)AST的升高（調(diào)整后P值＜0.05），血紅蛋白減少合并血小板減少者較單純白細(xì)胞減少者血清CRP水平高（調(diào)整后P值＜0.05），單純血小板減少者較血液系統(tǒng)正常者ESSDAI得分高（調(diào)整后P值＜0.01），其它組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表2）

表2 兩組患者體液免疫及一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 血細(xì)胞與體液免疫及淋巴細(xì)胞灶數(shù)目的相關(guān)性分析 白細(xì)胞水平與C3、IgM水平存在正相關(guān)性（r＝0.169，0.150，P均＜0.05），與IgG水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.172，P＝0.024），血紅蛋白水平與C3、C4、BF水平存在正相關(guān)性（r＝0.236，0.250，0.204，P均＜0.05），與IgG呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.318，P＝0.000），血小板水平與C3水平存在正相關(guān)性（r＝0.259，P＝0.038），但以上相關(guān)系數(shù)r均＜0.4，提示相關(guān)關(guān)系弱。172 例患者中有99 例行唇腺活檢術(shù)，相關(guān)性檢驗(yàn)提示血細(xì)胞水平與唇腺淋巴細(xì)胞灶數(shù)目無(wú)相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）。（表3）

表3 血細(xì)胞與體液免疫及淋巴細(xì)胞灶相關(guān)性分析

2.5 pSS與SLE患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及預(yù)后比較 pSS組與SLE組相比，pSS組發(fā)病年齡大于SLE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），pSS患者白細(xì)胞減少發(fā)生率與SLE患者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（48/172 vs 44/122，χ2＝2.210，P＝0.137），pSS患者血紅蛋白及血小板減少發(fā)生率較SLE患者低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20/172 vs 66/122，χ2＝62.208，P＝0.000；30/172 vs 35/122，χ2＝5.242，P＝0.022）。比較兩組體液免疫指標(biāo)，pSS患者血清BF、C3水平較SLE組高，C4水平較SLE組低（P＜0.05）。兩組患者入院后根據(jù)病情給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中部分危重病例加用丙種球蛋白治療，在疾病轉(zhuǎn)歸方面，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4，表5）

表4 pSS與SLE兩病患者比較

表5 兩病治療效果比較（例）

3 討論

SS的發(fā)病機(jī)制至今仍不十分清楚，但pSS患者能出現(xiàn)如此廣泛的臨床表現(xiàn)，這表明在不同的患者中可能存在著不同的發(fā)病機(jī)制，淋巴細(xì)胞減少、低補(bǔ)體血癥、RF陽(yáng)性、高球蛋白血癥等可能是pSS過(guò)程中表現(xiàn)更為嚴(yán)重、疾病活動(dòng)度更高、淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)更大的患者特征[3]。近年來(lái)，pSS發(fā)病率逐漸升高，Brom等[4]報(bào)道其發(fā)病率為(3.9～5.3)/10萬(wàn)人年，患病率為0.2%～2.7%，男女比例約9:1。本病可表現(xiàn)為單純的外分泌腺受累，也可累及其他系統(tǒng)。本研究對(duì)172 例初診pSS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中存在血液系統(tǒng)異常的患者77 例（44.77%），這說(shuō)明pSS患者當(dāng)中血液系統(tǒng)受累是常見臨床表現(xiàn)，pSS患者血液系統(tǒng)受累的表現(xiàn)多種多樣，其中以單純白細(xì)胞減少多見（42.86%），且自身抗體的陽(yáng)性率在兩組患者中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。劉凌泉等[5]的研究表明pSS血液系統(tǒng)受累組患者的抗SSA、抗SSB抗體陽(yáng)性率明顯高于無(wú)血液系統(tǒng)受累組；Baldini等[6]的一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，在1 115 例患者中，有15%存在嚴(yán)重的腺外表現(xiàn)，其中白細(xì)胞減少占14%，但抗La/SSB陽(yáng)性者出現(xiàn)白細(xì)胞減少的頻率更高。Namkoong等[7]的研究提示，pSS患者體內(nèi)抗毒蕈堿膽堿受體3（M3R）自身抗體和MHCI的共內(nèi)化以及隨后的引起的NK細(xì)胞攻擊，從而導(dǎo)致患者白細(xì)胞減少，但仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

本研究中，在存在血液系統(tǒng)異常的患者中，有51.95%患者因口眼干燥就診，就診時(shí)即有血常規(guī)異常，有27.27%患者因體檢發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常而就診，這表明大多數(shù)患者在SS的典型表現(xiàn)出現(xiàn)前可能已經(jīng)出現(xiàn)無(wú)癥狀的血常規(guī)異常。自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是pSS中一種并發(fā)癥，北京大學(xué)的一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究[8]表明，在pSS合并AIHA的患者中，以口干為第一主訴的要少的多，在某些病例中，干燥癥狀不明顯，AIHA癥狀在SS診斷前已出現(xiàn)，由于干燥癥狀是pSS最典型的癥狀，pSS合并AIHA在發(fā)病時(shí)可能不典型，這可能導(dǎo)致延誤診斷。口眼干是世界范圍內(nèi)pSS特征和最常見的癥狀，然而有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)這些癥狀在中國(guó)患者中的出現(xiàn)頻率低于歐洲及美國(guó)，這可能增加中國(guó)患者的診斷難度。

相關(guān)性分析分析了體液免疫各指標(biāo)及唇腺淋巴細(xì)胞灶數(shù)目與血細(xì)胞的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3與白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少及血小板減少有相關(guān)性，但相關(guān)關(guān)系較弱，岳鴻麗等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)C3與白細(xì)胞減少及血紅蛋白減少有關(guān)，但在血小板正常組和血小板減少組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tsukamoto等[11]通過(guò)對(duì)pSS患者10 年的隨訪發(fā)現(xiàn)：初診高IgG者10年后腺外受累的發(fā)生率高，RF陽(yáng)性患者10 年后腺外受累發(fā)生率更高，但我們的研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患者IgG、RF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），IgG、RF是否為pSS血液系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素有待證實(shí)。

與SLE患者相比，pSS患者貧血及血小板減少的發(fā)生率低于SLE患者，但白細(xì)胞減少的發(fā)生率與SLE患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且SLE患者BF及C3水平更低，但在疾病對(duì)治療反應(yīng)上，兩種疾病的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Zhang等[12]對(duì)131 例患者分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)締組織病合并嚴(yán)重血小板減少（PLT＜20 ×109/L）中，以pSS患者最常見，其次為SLE，雖pSS患者出血表現(xiàn)較SLE患者多見，但SLE患者發(fā)生嚴(yán)重出血的比例高于pSS，這可能與血管內(nèi)皮損傷及凝血功能異常有關(guān)。且在pSS患者中，淋巴細(xì)胞減少與死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[13]。

有研究[14]表明確診時(shí)年齡也是pSS患者全身性受累的關(guān)鍵因素，年齡＜35 歲患者較更高齡患者更易出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累；與之不同的是，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡不是pSS患者合并血液系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素，但與血液系統(tǒng)受累的SLE患者相比，pSS患病年齡偏大，這可能與該病在人群中的發(fā)病年齡偏大有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)受累的患者較無(wú)血液系統(tǒng)受累的患者肺間質(zhì)疾病的發(fā)生率低，這可能與肺纖維化過(guò)程中血小板介導(dǎo)的血管功能異常有關(guān)，但當(dāng)前有研究[15]表明肺具有血小板生成作用，加之我們納入的患者當(dāng)中合并肺間質(zhì)疾病的病例數(shù)有限，血液系統(tǒng)受累與肺間質(zhì)疾病間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。另外，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，血小板減少患者及白細(xì)胞減少合并血紅蛋白減少者更易出現(xiàn)肝酶的升高，因此對(duì)于SS患者，尤其是合并血液系統(tǒng)受累的患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，并注意是否合并自身免疫性肝病。

這項(xiàng)研究存在一些局限性：(1)我們的樣本數(shù)偏少，這導(dǎo)致一些有意義的結(jié)果可能因?yàn)椴±龜?shù)過(guò)少而被忽略；且有些差異不能排除個(gè)體差異造成，有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究；(2)本文排除了合并感染的這一部分患者，這使得一部分白細(xì)胞減少患者因就診時(shí)合并感染被排除在外，且本研究?jī)H選取初診未治療的患者進(jìn)行分析，這將一些在院外進(jìn)行過(guò)治療的血細(xì)胞減少患者排除在外，造成一定的選擇偏倚；(3)本文為回顧性研究，有些結(jié)果雖然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可能在臨床意義上沒(méi)有相關(guān)性，有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以明確這些差異在人群中的相關(guān)性。

總之，pSS患者血液系統(tǒng)受累常見，了解這些患者的特征，可以幫助臨床醫(yī)生早期診斷，并且在診斷SS時(shí)明確哪些患者病情更容易進(jìn)展，哪些患者更應(yīng)該給予更積極的治療和更密切的隨訪。