杜同芝

中國生物工程角膜產(chǎn)品不僅擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，而且成功進入產(chǎn)業(yè)化階段，這將使中國數(shù)百萬角膜盲患者有望重見光明，并幫助中國在世界生物醫(yī)藥領域的激烈競爭中搶占先機。

視力受損是全球一大難題。來自世界衛(wèi)生組織2010年《視力殘疾全球數(shù)據(jù)報告》顯示：全世界約有2.46億人視力低下，3900萬人目盲。中國共有6726.4萬人視力低下，824.8萬人目盲，占世界盲人總數(shù)的21%。在眾多眼科疾病中，角膜疾病是全球第四大致盲病患。根據(jù)國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站2019年9月17日對外發(fā)布的消息，由青島中皓生物工程有限公司（以下簡稱中皓生物）創(chuàng)新研發(fā)的“脫細胞角膜植片”（生物工程人工眼角膜）獲得國家三類醫(yī)療器械注冊證，這標志著我國在人工生物眼角膜領域獲得重大突破。

一、世界難題：角膜匱乏

角膜是眼睛的窗戶，透明無血管，是人體唯一的免疫赦免區(qū)。角膜可以保證外界光線毫無障礙地通過，到達眼底，獲得清晰的成像。角膜病變致角膜失去透明性，變得混濁，但眼球內(nèi)部結(jié)構(gòu)正常，如果能將病變角膜換掉，移換成透明健康的角膜，病人視力即可得到明顯改進，因此大部分角膜盲患者是可治療復明的。

但無論是國內(nèi)還是國外都面臨著角膜匱乏的普遍難題。一份發(fā)表于《美國醫(yī)學會眼科雜志》（JAMA Ophthalmology）的調(diào)查稱，在2012年8月至2013年8月期間，研究人員收集了占世界人口99.8%的157個國家的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，約有1270萬人在等待角膜移植。

在中國，這個數(shù)據(jù)是200萬人。2006年《第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查統(tǒng)計結(jié)果》表明因角膜病致盲患者約400萬人，85%的角膜盲源自感染性角膜病，每年新發(fā)的感染性角膜病致盲患者超過10萬人，其中約200萬人可以通過角膜移植手術(shù)復明。但角膜移植的短缺現(xiàn)象非常嚴重。根據(jù)前述美國醫(yī)學雜志的調(diào)查，這一年，只有116個國家進行了大約18.5萬次角膜移植手術(shù)，大約53%的世界人口無法接受角膜移植。中國并沒有官方組織統(tǒng)計過眼角膜的捐獻量，中華醫(yī)學會眼科分會角膜病學組的《角膜移植術(shù)專家共識2015》中提到，“據(jù)統(tǒng)計，全國每年完成角膜移植術(shù)的數(shù)量約為5000例。”

角膜病患者數(shù)量與捐獻供體數(shù)量極不相稱，供需比例之低，在醫(yī)療行業(yè)少有。導致眾多患者延誤治療或只能選擇保守藥物治療，感染得不到控制，最終摘除眼球，永遠失去光明。如何讓更多的盲人走出黑暗、重見光明？當前，角膜盲的治療方法主要包括人捐獻角膜手術(shù)移植、人工角膜移植術(shù)等。國外雖然已有以異質(zhì)性材料如玻璃、硅膠等為原料研發(fā)制作的人工角膜，但這些人工角膜均為人造高分子化學材料制成，存在生物相容性、力學特性差，臨床試驗效果不佳，無法形成連續(xù)化上皮，不能與患者自體組織完全整合等缺點，病人排異反應明顯。

由于歐美市場捐獻體系完善，供體相對充足，特別是美國的角膜捐獻不僅完全可以滿足角膜移植需求，甚至還可以供給其它國家，造成對于人工角膜的沒有市場需求，導致研發(fā)缺失。不得不面對全球人工角膜研發(fā)基礎薄弱的普遍性局面。這種情形在醫(yī)療其它細分領域非常罕見，是造成市場、研發(fā)被忽略的根本原因。

面對全球人工角膜研發(fā)基礎薄弱的普遍性，中國想要填補國內(nèi)外巨大的角膜需求缺口，必須完成人工角膜的自主研發(fā)，角膜移植是使角膜患者復明的唯一希望。因此角膜移植材料越來越受到重視，并成為解決角膜病新的突破方向。

二、中皓方案

面臨這一世界性難題，中國研發(fā)人員大膽嘗試利用生物工程技術(shù)制造適合人類的眼角膜。由于生物角膜屬于國際首創(chuàng)，中皓生物2010年踏足生物人工眼角膜研發(fā)領域之時，全球醫(yī)學在此仍是一片空白。

人的角膜看起來薄而透明，卻是由無數(shù)排列緊密、縱橫交錯網(wǎng)狀的膠原纖維構(gòu)成，光靠化工分子材料等純?nèi)斯げ牧希壳盁o法做出這樣精密復雜的結(jié)構(gòu)。為了能夠解決人體捐獻角膜的供應不足，同時又要避免人工角膜排異性，而生物人工角膜則是利用人類眼角膜結(jié)構(gòu)相近的動物角膜來代替人體捐獻角膜。

生物人工角膜一般采用異種生物角膜，經(jīng)過特殊工藝處理，去除了角膜中的細胞、雜蛋白、多糖等物質(zhì)的抗原性，保留了天然角膜基質(zhì)膠原蛋白結(jié)構(gòu)，所以生物相容性好，生物安全性高，能與周圍組織快速整合，并隨著自身細胞的遷入改建，移植角膜逐漸透明，從而改善患者視力。目前生物人工角膜的適應癥是板層、深板層的角膜移植。

據(jù)中皓技術(shù)專家介紹，這一技術(shù)的關鍵是使用理想載體支架讓種子細胞正常生長與增殖，并最終形成與人角膜近似的正常組織結(jié)構(gòu)。經(jīng)過兩年多的潛心研究，2012年2月，由中皓生物技術(shù)團隊研發(fā)的“一種組織工程人角膜基質(zhì)載體支架及其制備方法”終于問世，解決了上述關鍵問題。

2014年6月，公司的魚類膠原三維復合支架即“FC型角膜基質(zhì)替代物”和“人角膜基質(zhì)細胞”順利通過中國食品藥品檢定研究院的產(chǎn)品檢測，取得合格檢測報告。魚類膠原三維復合支架成功通過檢測，標志著公司原始創(chuàng)新、自主研發(fā)的海洋生物材料制備角膜基質(zhì)技術(shù)得到了國家權(quán)威機構(gòu)的認可，跨出了臨床試驗關鍵一步。人工培養(yǎng)擴增的人角膜基質(zhì)細學胞批量通過國家級權(quán)威機構(gòu)的系統(tǒng)檢測，這在國際上也是第一例。

創(chuàng)新研發(fā)的路上，永遠沒有“低垂的果子”。從項目立項、研發(fā)，到第一枚生物人工角膜進入臨床試驗，再到2019年獲得國家藥監(jiān)局批準注冊上市，中皓生物完成這“從0到1”的跨越，整整走了9年。

經(jīng)國家藥監(jiān)局審查認為，中皓生物生產(chǎn)的創(chuàng)新產(chǎn)品，與已上市同類產(chǎn)品相比，該產(chǎn)品所采用的脫細胞處理方式更加溫和，使所得角膜基質(zhì)的板層結(jié)構(gòu)保留相對完整且抗原成分得以較大程度的脫除。該產(chǎn)品的獲批上市，為未累及全層的真菌性角膜潰瘍治療提供了新的選擇。

截至目前，包括中皓生物在內(nèi)全球僅有3家單位完成了生物人工角膜的臨床試險，而以角膜植片透明率為主要評價指標的就中皓一家。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科主任張明昌教授是全球做人工角膜移植病例最多的專家之一，他關于人工角膜移植術(shù)方面的論文發(fā)表在《美國移植雜志》上。張明昌教授認為，中皓生物的生物人工角膜具有生物相容性好、上皮生長快、免疫排斥低、感染控制好、植片透明度高等優(yōu)點。

英國皇家工程院院士、牛津大學化學工程終身教授崔占峰認為，生物工程角膜是我國在組織工程領域的又一大創(chuàng)新成果，而組織工程和再生醫(yī)學目前是生命科學最具挑戰(zhàn)性的前沿領域，正成為國際生物醫(yī)藥行業(yè)新一輪爭奪的重點。中國生物工程角膜產(chǎn)品不僅擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，而且成功進入產(chǎn)業(yè)化階段，這將使中國數(shù)百萬角膜盲患者有望重見光明，并幫助中國在世界生物醫(yī)藥領域的激烈競爭中搶占先機。

三、為什么世界上第一個生物工程角膜會出現(xiàn)在中國

中山大學中山眼科中心主任醫(yī)師袁進介紹，中國之所以能在生物角膜移植領域取得成就，客觀上與發(fā)達國家供體充足、研發(fā)動力不足有關，但其科研價值依然值得高度評價，因為這不是跟隨發(fā)達國家研究思路過程中的“彎道超車”，而是從概念到應用都在世界上具有原創(chuàng)意義的科研成果。

生物醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)要求高，周期長，投入大，風險高，特別是在中國賺錢機會多、賺“快錢”機會多的大環(huán)境下，很少有企業(yè)愿意重金投資研發(fā)周期很長的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)項目。王寶泉說：“九年研發(fā)，企業(yè)之所以能夠堅持到現(xiàn)在，也得益于山東省、青島市、嶗山區(qū)、高新區(qū)等黨委、政府為幫助企業(yè)解決發(fā)展中的困難，先后出臺一系列優(yōu)惠政策和舉措，支持民營企業(yè)改革發(fā)展?！?/p>

青島市市場監(jiān)管局副局長柏建超表示，該企業(yè)的技術(shù)突破是青島市倡導新舊動能轉(zhuǎn)換的典型案例，也是全面轉(zhuǎn)換政府職能的一大成果。作為監(jiān)管部門，為大力扶持這類科技創(chuàng)新型企業(yè)，從產(chǎn)業(yè)疏導、生產(chǎn)車間規(guī)范、實驗室整改到注冊審批、專家評審，藥監(jiān)部門開辟綠色通道，僅耗時377天，刷新了青島市三類醫(yī)療器械審批的最短時限。

四、惠及世界

“改革開放40年來，中國的眼科在臨床和科研方面都取得了長足發(fā)展，世界各國越來越重視中國眼科學的相關研究成果。但是‘一帶一路沿線的有些國家還是相對比較落后的。我們可通過‘一帶一路光明行動去幫助一些相對落后的國家”，王寶泉說。

2018年9月，習近平主席在中非合作論壇北京峰會開幕式上的主旨講話中提出，“中國愿以打造新時代更加緊密的中非命運共同體為指引，在推進中非‘十大合作計劃基礎上，同非洲國家密切配合，未來3年和今后一段時間重點實施‘八大行動，”其中包括“開展‘光明行‘愛心行‘微笑行等醫(yī)療巡診活動”，并且要求優(yōu)化升級。

在國家衛(wèi)生健康委員會提出與沿線國家深化衛(wèi)生務實合作的大框架下，我國眼科與“一帶一路”沿線國家先后開展了一系列的交流與合作。2016年以來，我國的慈善項目“健康快車”多次走出國門，向“一帶一路”沿線國家提供免費白內(nèi)障復明手術(shù)和眼科醫(yī)療服務。中華醫(yī)學會、解放軍總醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等機構(gòu)，用實際行動踐行“一帶一路”倡議，為巴基斯坦、斯里蘭卡和緬甸等多國眼病患者帶來了光明。

王寶泉表示，順應國家“一帶一路”建設和援助非洲“光明行”等醫(yī)療巡診活動的大勢，中皓生物為響應習近平主席的“光明行”倡議，將在產(chǎn)業(yè)發(fā)展、科技攻關、人才引進等方面全面發(fā)力，多點突破，縱深推進，持續(xù)創(chuàng)新，開發(fā)不同類型產(chǎn)品，滿足不同患者需求，全力打造生物人工角膜行業(yè)的翹楚，為更多的角膜病患者帶來光明和希望。民營企業(yè)作為推動我國發(fā)展不可或缺的重要力量，發(fā)揮其在“一帶一路”中其真正的作用，為“防盲治盲”作出應有的貢獻，并努力帶動“一帶一路”沿線國家的眼科事業(yè)共同發(fā)展。