張世德，張 強

（1.錦州醫(yī)科大學撫順市中心醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 撫順 113006；2.撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 撫順 113006）

卒中是全球第二大死亡原因，也是中國的頭號死因，僅次于缺血性心臟病[1]。對于時間窗內(nèi)急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者進行重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）靜脈溶栓治療是有效、安全的再通方式[2]。盡管大多數(shù)AIS患者在rt-PA治療后癥狀顯著改善，但仍有部分病例出現(xiàn)癥狀短期改善后神經(jīng)功能進一步惡化，或靜脈溶栓后神經(jīng)功能出現(xiàn)進行性或逐步惡化，將其稱為早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration,END）。關于rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生的END，其發(fā)生率、預測因子和臨床處理了解甚少，缺乏明確的機制。大部分研究將END定義為入院至溶栓后24 h期間內(nèi)出現(xiàn)的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）評分較基線評分增加≥4 分。以往的研究表明，癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage,sICH）、惡性水腫、早期復發(fā)性缺血性卒中（early recurrent ischemic stroke, ERIS）是END的已知因素[3]，相關研究表明END與動脈粥樣硬化與血管狹窄、血脂異常、C反應蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體等化驗結果、影像學特征等[4]相關。本研究前瞻性分析AIS患者的臨床數(shù)據(jù)，明確了END發(fā)生的其他臨床相關危險因素，以及END的發(fā)生與預后之間的聯(lián)系性，進而對臨床治療策略的選擇和預后的評估提供指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究中前瞻性連續(xù)納入2017年9月—2018年12月于本院住院且發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈給予劑量為0.9 mg/kg rt-PA的AIS患者，所有患者均收入卒中單元治療。在前6 h每15 min評價1 次NIHSS評分，6 h后每隔2 h記錄1 次，根據(jù)END發(fā)生情況分為END組（研究組）和非END組（對照組）。納入標準：所有診斷與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]相符的AIS患者被納入研究，主要包括：①年齡大于18 歲；②臨床診斷為AIS，且發(fā)病時間4.5 h內(nèi)；③通過CT或MRI檢查除外了其他非腦卒中疾病、梗死面積大于大腦半球的2/3和腦出血；④不存在指南明確的其他溶栓禁忌證；⑤簽署溶栓知情同意書。排除標準：①梗死后出血；②嚴重心、肺、肝、腎功能不全；③符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]其他溶栓禁忌證；④橋接血管內(nèi)治療；⑤臨床數(shù)據(jù)不完整。

1.2 治療方法 所有入組患者均在發(fā)病4.5 h內(nèi)于撫順市中心醫(yī)院急診卒中中心接受靜脈rt-PA治療，劑量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），總劑量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量持續(xù)靜脈滴注60 min，后續(xù)治療根據(jù)《中國急性缺血性卒中診治指南2014》[5]收入撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科卒中單元給予調(diào)整血壓血糖、營養(yǎng)支持、抗血小板或抗凝、降纖等治療。

1.3 觀察指標及預后判定標準 分析兩組病例入院后一般臨床數(shù)據(jù)、入院基線特征（基線血糖、基線收縮壓、基線舒張壓、基線NIHSS評分、發(fā)病至溶栓時間）及溶栓前和入院24 h內(nèi)的實驗室指標（血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、淋巴細胞、中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、尿酸、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、糖化血紅蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、國際標準化比值、纖維蛋白原、肌酐、尿素氮）和TOAST分型以及兩組患者的90 d（±7 d）隨訪改良Rankin量表（Modified Rankin Scale, mRS）評分。

所有入選患者均在溶栓前及24 h內(nèi)完成實驗室化驗、頭顱CT及NIHSS評分，在溶栓后24 h復查頭顱CT，隨訪發(fā)病后90 d（±7 d）mRS評分，不良結局定義為90 d mRS評分＞2 分。

sICH的定義采用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究的定義[6]，即溶栓后36 h內(nèi)，相對基線或最低NIHSS增加≥4 分，且影像學證實為2型腦實質(zhì)出血。2型血腫定義為血腫體積超過梗死體積的30%且有明顯占位效應。

目前對END無統(tǒng)一定義，評價指標也不同，有的應用斯堪的那維亞神經(jīng)卒中量表[7]、加拿大神經(jīng)系統(tǒng)量表[8]、NIHSS評分[9]，本研究END定義為基線至24 h期間NIHSS評分增加≥4 分，或者24 h內(nèi)患者死亡。由兩名醫(yī)生負責審查最終的臨床數(shù)據(jù)，本研究的臨床評估人員均經(jīng)過NIHSS和mRS評分專業(yè)培訓。

1.4 統(tǒng)計學方法 本研究采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，其中正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差描述，獨立樣本t檢驗用于組間比較；偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和極數(shù)描述，采用Mann-Whitney U檢驗進行組間比較；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。采用多因素Logistic回歸分析評估END的獨立危險因素，以及對兩組患者的預后進行分析得出校正比值比（odds ratio, OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval,CI），雙尾P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及基線特征 共納入患者464 例，排除后續(xù)橋接血管內(nèi)治療20 例、資料不全2 例和失訪3 例，最終439 例納入分析。其中END組35 例，非END組404 例。兩組的基線特征比較僅有既往高血壓病史（P＝0.017），既往糖尿病病史（P＝0.000），既往卒中病史（P＝0.042），基線血糖（P＝0.003）、基線收縮壓（P＝0.020）、基線NIHSS評分（P＝0.018）、空腹血糖水平（P＝0.018）的差異有統(tǒng)計學意義。其他基線特征差異均無統(tǒng)計學意義。兩組發(fā)病給藥時間中位數(shù)為180 min（P＝0.632），兩組患者的TOAST病因分布差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.003），其他原因型（stroke of other determined cause, ODC）與不明原因型（stroke of undetermined cause, UND）患者較少將兩組合并統(tǒng)計。大動脈粥樣硬化型（largeartery atherosclerosis, LAA）的END發(fā)生率最高（60.00%），其次為心源性（cardiogenic embolism,CE）（31.41%），小動脈閉塞型（small-artery occlusion, SAO）最低，比例僅為2.86%。進一步組間比較結果發(fā)現(xiàn)兩組患者的不同病因構成比中CE型（31.43% vs 13.61%）和SAO型（2.86% vs 23.51%）差異有統(tǒng)計學意義。（表1）

表1 END組和非END組的一般資料和基線特征比較

2.2 兩組的危險因素分析 單因素分析得出END相關危險因素包括高血壓病史、糖尿病病史、既往卒中病史、基線NIHSS評分、基線血糖、基線收縮壓、空腹血糖，將上述因素作為自變量，將發(fā)生END作為因變量，進行Logistic多因素回歸分析，得出入院時收縮壓高、既往糖尿病病史、既往高血壓病史與END的發(fā)生獨立相關（P＜0.05），為導致END發(fā)生的獨立危險因素。既往患有糖尿病的患者發(fā)生END的風險是既往無糖尿病病史的患者的4.311倍；既往患有高血壓病的患者發(fā)生END的風險是既往無高血壓病史的患者的3.35倍；基線收縮壓每增加1 mmHg，發(fā)生END的風險增加1.8%。（表2）

表2 影響END發(fā)生的多因素Logistic回歸分析比較

2.3 兩組患者的預后比較 定義90 d mRS評分＞2 分為預后不良，END組預后不良的比例為60.00%，非END組預后不良的比例為26.98%，與非END組相比，END組預后不良的可能性更高（OR＝3.687，95%CI：1.748～7.776）。END組的90 d病死率為14.29%，非END組90 d病死率為2.72%，與非END組相比，END組死亡的可能性更高（OR＝7.231，95%CI：2.043～25.600）。對END患者的死亡原因進一步分析發(fā)現(xiàn)，END組的5 例死亡患者中，3 例死于癥狀性顱內(nèi)出血，1 例死于惡性腦水腫，1 例死于重癥感染。（表3，表4）

表3 END組和非END組90 d mRS評分情況

表4 END組和非END組的預后比較

3 討論

END是AIS公認且嚴重的并發(fā)癥，并進一步預示著遠期不良預后[10]，由于不同研究中END的定義不同，END的發(fā)生率也不盡相同，文獻報道靜脈溶栓患者END發(fā)生率占缺血性卒中的5%～40%[8]。本研究中END的發(fā)生率為7.97%，與國內(nèi)外相關文獻報道的發(fā)生率基本相符。

本研究分析了AIS靜脈溶栓患者發(fā)生END的相關危險因素，以及END的發(fā)生對預后的影響。結果發(fā)現(xiàn)高血壓病史、糖尿病病史、入院時NIHSS評分高、入院時隨機血糖高、入院時收縮壓高和空腹血糖水平高是致使END發(fā)生的危險因素，高血壓病史、糖尿病病史和較高的基線收縮壓是END發(fā)生的獨立危險因素。END組的預后良好比例明顯少于非END組，發(fā)生END的患者3 個月死亡的風險也顯著高于非END組，END組的死亡原因主要是sICH。

高血壓病是腦卒中的極其重要危險因素，缺血性卒中患者早期機體為了保障缺血區(qū)域腦組織的灌注壓，應激性導致兒茶酚胺等升壓物質(zhì)分泌驟然增加，血中升壓物質(zhì)濃度上升，進而發(fā)生血壓應激性升高，超過一定區(qū)域值的高血壓將導致腦組織過度灌注，導致血腦屏障遭到破壞，使原有腦水腫加重甚至發(fā)生溶栓治療后的出血轉換，進而導致神經(jīng)功能缺損程度加重甚至發(fā)生患者死亡。高血壓導致血管玻璃樣變致使腦血流動力學儲備減少和側支循環(huán)的缺乏與END有關[11]。腦損傷和腦水腫所致的死亡與初始血壓水平較高有關，同時血壓過低時也會加重缺血半暗帶的程度。提示我們要積極控制較高的血壓，同時避免將血壓控制過低，以減少腦組織灌注不足或過度灌注而引發(fā)的END。

AIS患者中既往有糖尿病病史的患者特別在此次卒中發(fā)病時出現(xiàn)較高血糖水平的患者在溶栓治療后發(fā)生END比例較高。一方面可能是高水平的血糖增加了血腦屏障的破壞，促進了sICH，其次高血糖本身或許也可以導致神經(jīng)元的損傷，急性血糖升高導致了大腦產(chǎn)生大量的乳酸，促進了嚴重低灌注的危險組織轉化為梗死病灶[12]。此外，糖尿病導致的微血管病變可能導致大腦自身調(diào)節(jié)能力減弱并影響缺血區(qū)域腦組織的側支循環(huán)形成，致使患者在血壓變化時更容易發(fā)生腦組織缺血。高血糖雖然不是導致END的直接原因，但其間接通過促進乳酸增加、sICH、腦水腫和缺血組織增加等機制導致了END的發(fā)生。

本研究顯示發(fā)生END的患者，在出院90 d時有很高的死亡和不良預后（mRS＞2 分）風險。這一發(fā)現(xiàn)與Grotta等[13]所發(fā)現(xiàn)的相似。這項研究還表明，溶栓治療后END患者在3 個月時病死率較高，預后較差，在使用不同的END定義的研究中，該結論是一致的。

本研究論證了溶栓治療后END的病因?qū)W危險因素。本研究兩組間比較CE型卒中和SAO型卒中差異有統(tǒng)計學意義，其中僅有CE型患者的構成比END組高于非END組，其可能的機制為：心源性卒中常發(fā)病較急，未能建立有效的側枝循環(huán)，導致大動脈狹窄或閉塞致使遠端腦缺血區(qū)血流明顯下降或中斷，缺血區(qū)早期即可出現(xiàn)壞死水腫；靜脈溶栓導致原有的心臟內(nèi)或動脈血栓碎裂，出現(xiàn)新發(fā)栓子，再次引發(fā)缺血性卒中。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者中LAA型卒中亞型的構成比均高于其他分型，但進一步組間比較發(fā)現(xiàn)兩組患者LAA型卒中亞型差異無統(tǒng)計學意義。考慮LAA型卒中是AIS中最常見的類型，但因其存在長期緩慢的血管病變因素，可在卒中發(fā)生后建立有效的側枝循環(huán)，可能進一步減少了END的發(fā)生。但先前對缺血性卒中患者進行靜脈溶栓治療的研究表明，動脈粥樣硬化性卒中患者有脆弱的斑塊，卒中急性期復發(fā)頻繁，極易引起缺血進展，是END的獨立預測因子[14]。由于AIS的發(fā)病機制是不同的，因此在溶栓治療后，有必要采取針對病因?qū)W的處理策略，以獲得最大化的預后效果。

END最常見的原因是缺血進展，其次是腦水腫和sICH，有必要根據(jù)神經(jīng)進展的機制采取不同的治療方法，以減輕溶栓治療后的繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。由于sICH所致的END較少見，而缺血進展最常見。對于具有高缺血進展風險和低出血風險的患者溶栓后及早啟動抗栓治療和（或）高強度的他汀類藥物是否可以減緩缺血進展，需要進一步研究。

靜脈溶栓在腦梗死的治療過程中具有重要作用已是共識[15]，而隨著我們對溶栓后END的機制不斷探索和對其危險因素的深入研究，將進一步揭示了一些潛在的評估病情和預后的指標，還提供了潛在的治療方法，并可更科學地指導治療方案。如何治療和改善腦梗死所造成的神經(jīng)功能缺損，減輕其為患者和社會帶來的人力和經(jīng)濟負擔是所有神經(jīng)科醫(yī)生和科研工作者的共同目標。

本研究有幾個局限性：首先本研究兩組的樣本量不是很均衡，可能存在偏倚；其次，生化化驗結果可能因卒中發(fā)作而改變，而無法反映卒中發(fā)作前患者的特征；最后，本研究基于標準劑量的rt-PA治療（0.9 mg/kg），結果可能不適用于低劑量治療（0.6 mg/kg）患者。