徐珅杰，李 潔，王 翎，張振蔚

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215006）

當(dāng)前，原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，也是全世界導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要癌癥之一。即使ⅠA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)后的5 年生存率也僅為75%[1]，這表明除了肺癌的分期以外還有影響其預(yù)后的其他因素存在。

國(guó)內(nèi)外指南明確指出手術(shù)切除是治療ⅠA期NSCLC的首選治療方法，然而，該期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率約為20%[2]。目前，許多研究已經(jīng)報(bào)道一些臨床因素與早期肺癌的生存率相關(guān)，如患者性別、家族史、腫瘤組織類型、手術(shù)方式、術(shù)前CEA等[3-6]。本研究針對(duì)ⅠA期NSCLC術(shù)后建立一種具有臨床適用性的預(yù)后模型，可計(jì)算其5 年無復(fù)發(fā)生存率，并且可為選擇臨床治療方案提供依據(jù)，從而指導(dǎo)臨床的個(gè)體化規(guī)范化治療，改善肺癌預(yù)后、提高生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月—2012年11月，至蘇州各大醫(yī)院就診，行手術(shù)切除并且經(jīng)病理確診為ⅠA期NSCLC患者，共471 例。均采用電話隨訪方式。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺乏完整臨床信息資料；(2)隨訪過程中若未進(jìn)行影像學(xué)檢查者；(3)術(shù)后未作病理標(biāo)本；(4)術(shù)前已行放化療等抗腫瘤治療?；仡櫺允占韵屡R床資料：年齡、性別、吸煙史、腫瘤家族史、手術(shù)時(shí)間、腫瘤位置、手術(shù)方式、腫瘤大小、腫瘤病理組織類型、分化程度、術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、術(shù)前CEA、復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Kaplan-Meier生存分析方法統(tǒng)計(jì)患者5 年無復(fù)發(fā)生存率，使用Log-rank方法分析各因素的生存率差異。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素及多因素分析，在多因素分析中將P＜0.05者確定為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在COX回歸模型的基礎(chǔ)上建立一個(gè)包括獨(dú)立影響因素的5 年無復(fù)發(fā)生存率的列線圖。最后運(yùn)用C-index、ROC曲線評(píng)估預(yù)后模型準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，收集的471 例患者均符合。男性316 例（67.1%），女性155例（32.9%），年齡27～81 歲（中位年齡60 歲）。行肺葉切除術(shù)患者210 例（44.6%），楔形切除術(shù)233 例（49.5%），腫瘤切除術(shù)28 例（5.9%），詳細(xì)臨床特征見表1。手術(shù)切除5 年后疾病復(fù)發(fā)90 例（19.1%），均由影像學(xué)特征診斷。

表1 471 例ⅠA期NSCLC患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 471 patients with stage ⅠA non-small cell lung cancer

單因素分析顯示，以下臨床因素對(duì)5 年無復(fù)發(fā)生存率的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：性別（P＝0.001），年齡（P＜0.001），術(shù)前NLR（P＜0.001）、術(shù)前血清CEA水平（P＝0.004），分化程度（P＜0.05）、T分期（P＜0.05）。見表2。

多因素分析顯示，年齡（P＜0.001）、T分期（P＜0.05）、術(shù)前NLR（P＝0.011）、術(shù)前CEA（P＝0.023）、分化程度（P＜0.05）是ⅠA期NSCLC復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。見表2。6項(xiàng)獨(dú)立影響因子的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 年齡，T分期，術(shù)前血清CEA，分化程度，術(shù)前NLR的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of patients according to age, T-stage, pre-operation CEA, differentiation, preoperative NLR

表2 471 例ⅠA期NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素的單因素及多因素分析結(jié)果Tab.2 Univariate and multivariate analysis results of 471 patients with stage ⅠA non-small cell lung cancer

在COX回歸模型的基礎(chǔ)上，建立一個(gè)列線圖計(jì)算5 年無復(fù)發(fā)生存率，見圖2。例如，年齡為50 歲（10 分），腫瘤直徑為1.5 cm（25 分），術(shù)前NLR為1.87（98 分），術(shù)前CEA 1.4 ng/mL（32 分），低分化（0 分）的患者，術(shù)后5 年無復(fù)發(fā)生存率預(yù)計(jì)在30%～40%（總分165）。校正曲線表明，5 年無復(fù)發(fā)生存率的預(yù)計(jì)值曲線接近參考線，見圖3。該模型的C-index值為0.69，表明此預(yù)測(cè)模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的5 年無復(fù)發(fā)生存率。

圖2 根據(jù)ⅠA期NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素建立的列線圖模型Fig.2 A nomogram model based on predictive factors for postoperative recurrence of stage ⅠA non-small cell lung cancer

圖3 列線圖預(yù)測(cè)ⅠA期NSCLC術(shù)后5 年無復(fù)發(fā)生存率的校正曲線Fig.3 The correction curve of the nomogram predicting 5-year recurrence-free survival rate of patients with stage ⅠA nonsmall cell lung cancer

3 討論

對(duì)于肺癌患者，TNM分期系統(tǒng)一直是預(yù)后及選擇治療方案的基石，但同是處于ⅠA期的患者，其復(fù)發(fā)時(shí)間及預(yù)后生存卻是不同的。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版分期[7]，在ⅠA期NSCLC中，唯一能被用來預(yù)測(cè)預(yù)后的是T分期（T1a/T1b/T1c），隨著T分期，腫瘤復(fù)發(fā)率也增加（20%，30%，34%），并且增加了死亡和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在本研究中腫瘤大小也是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。然而，腫瘤原發(fā)病灶（T）單獨(dú)預(yù)測(cè)無復(fù)發(fā)生存率的準(zhǔn)確性并不令我們滿意。當(dāng)使用含有5個(gè)獨(dú)立影響因素的預(yù)測(cè)模型時(shí)，C-index增加到0.69，這說明這些因素對(duì)目前的分期系統(tǒng)有一定的價(jià)值。

現(xiàn)已證實(shí)在腫瘤微環(huán)境中，炎癥細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)展有重要的影響[8]，近年來，越來越多的學(xué)者研究術(shù)前NLR對(duì)NSCLC患者預(yù)后的影響。Tomita等[9]研究了手術(shù)切除后NSCLC患者中術(shù)前NLR與預(yù)后的關(guān)系，單因素分析中，高NLR組5 年生存率為47.06%，低NLR組5 年生存率為67.84%，高NLR組5 年生存率顯著低于低NLR組，多因素研究表明術(shù)前NLR是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后影響因素（95%CI：1.0472～1.5738，P＝0.0173），他們認(rèn)為宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)過程以淋巴細(xì)胞為主，淋巴細(xì)胞相對(duì)減少的患者免疫反應(yīng)低下，從而增加了腫瘤侵襲的可能性，另一方面血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞含有并分泌大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，術(shù)前NLR能夠反映抗腫瘤免疫狀態(tài)與促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)狀態(tài)之間的平衡。本研究中根據(jù)平均值及ROC曲線計(jì)算出NLR的臨界值為2.5，本研究進(jìn)一步表明術(shù)前NLR是ⅠA期NSCLC的5年無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（HR＝0.71，95%CI：0.56～0.88，P＝0.011），而且術(shù)前NLR是預(yù)測(cè)模型中影響最大的臨床變量之一。

Hung等[3]研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ期NSCLC患者病理類型中非鱗癌患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率更高（P＝0.006），Wu等[4]也發(fā)現(xiàn)腺癌比非腺癌患者腫瘤復(fù)發(fā)率高（HR＝2.07），也因?yàn)轺[癌與腺癌不僅生物行為方面不同且分子特征不同。也有文獻(xiàn)按鱗癌和非鱗癌分類，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。本研究結(jié)果將病理類型分為鱗癌、腺癌及其他類型。這三組的5 年無復(fù)發(fā)生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，關(guān)于病理類型與ⅠA期術(shù)后NSCLC預(yù)后的關(guān)系還需進(jìn)一步探索。

解剖性肺葉切除術(shù)是早中期肺癌的主要治療手段，然而對(duì)于ⅠA期NSCLC的手術(shù)方式一直存在爭(zhēng)議，以往肺葉切除術(shù)是外科醫(yī)師手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)[11]，近年一些臨床證據(jù)對(duì)于較小的早期NSCLC楔形切除或肺段切除術(shù)創(chuàng)傷小，保留殘余肺功能，尤其是FEV1，還可減少手術(shù)的并發(fā)癥的發(fā)生率以及死亡率[12]。本研究44.6%患者選擇肺葉切除術(shù)，55.4%接受楔形切除或肺段切除術(shù)，研究結(jié)果提示手術(shù)方式并未對(duì)ⅠA期NSCLC的5 年無復(fù)發(fā)生存率有影響，與現(xiàn)有的部分研究結(jié)果不同[13]，可能與手術(shù)方式的選擇是基于患者個(gè)體情況如合并癥不同、家屬意愿及病人耐受程度等綜合情況而決定的有關(guān)。

腫瘤的分化程度為腫瘤的侵襲性提供重要信息，并且與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，本研究表明腫瘤分化程度是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

基于之前的研究，將血清CEA水平預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)率最佳截?cái)嘀刀?.5 ng/mL，本研究也選擇該值[5]。也有研究報(bào)道男性及吸煙史為預(yù)后影響因素[8]。在本研究中的單因素分析，性別及吸煙史與5 年無復(fù)發(fā)生存率有關(guān)，然而這三個(gè)臨床變量并不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，原因可能為這些因素通過調(diào)節(jié)其他因素，進(jìn)而影響ⅠA期NSCLC的預(yù)后。

目前對(duì)于手術(shù)完全切除后的ⅠA期NSCLC患者是否需要輔助治療仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)薈萃分析顯示，口服優(yōu)福定使ⅠA期中T1b分期患者生存率提高，但對(duì)于T1a分期患者并不獲益[14]。另外，Tsuchiya等[2]的研究結(jié)果表示脈管浸潤(rùn)的ⅠA期NSCLC患者術(shù)后進(jìn)行輔助化療可獲益。國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)具有兩千多年的歷史，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院以手術(shù)后Ⅰ-ⅢA期NSCLC為研究對(duì)象，研究結(jié)果顯示采用扶正培本為主的中藥（參一膠囊、益肺清化膏）輔助治療，可以明顯改善患者臨床癥狀及生存質(zhì)量，還能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[15]。因此，ⅠA期NSCLC患者是具有異質(zhì)性的一組人群，本研究建立一個(gè)含有5個(gè)預(yù)測(cè)因素的臨床預(yù)測(cè)模型，能夠計(jì)算ⅠA期NSCLC患者術(shù)后5 年無復(fù)發(fā)生存率，臨床醫(yī)生可以將這些患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分組并且?guī)椭x擇合理的治療方案，如術(shù)后密切隨訪、采用扶正培本為主的中藥、輔助化療等。

雖然本文為回顧性研究，但是為治療策略的制訂和進(jìn)一步前瞻性研究設(shè)計(jì)提供了重要的參考依據(jù)。ⅠA期NSCLC患者是一組具有不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群，我們建立5 年無復(fù)發(fā)生存率預(yù)測(cè)模型將患者分為不同的預(yù)后組別，進(jìn)而指導(dǎo)選擇適當(dāng)?shù)男g(shù)后管理策略，使患者得到更大的生存獲益。