余愛萍，孫雋鈺，謝海燕，魯 雯，郭曉霞，史 云

（1.衢州市第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 衢州 324000；2.多倫多大學(xué)理科學(xué)院生命科學(xué)部，加拿大 多倫多 M5S2E8；3.上海交通大學(xué)附屬上海市精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科，上海 200030）

傳統(tǒng)的藥物治療模式遵循的是藥物的群體與經(jīng)驗(yàn)治療，臨床醫(yī)生通過臨床診斷、輔助檢查結(jié)果并結(jié)合自身的臨床經(jīng)驗(yàn)選擇相應(yīng)的治療藥物。這種模式忽視了藥效的個(gè)體差異，不能最大程度地發(fā)揮藥物的療效、規(guī)避藥物的毒副作用和指導(dǎo)患者進(jìn)行精準(zhǔn)用藥[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球銷售排行榜排名前30名的藥物中，約有1/6的使用者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)已經(jīng)成為人類第5大死亡原因[2]。因此，如何減少不合理用藥，降低藥物不良反應(yīng)，做到安全精準(zhǔn)用藥已成為亟待解決的世界性公共衛(wèi)生問題之一。

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）的開展改變了按常規(guī)劑量經(jīng)驗(yàn)用藥的傳統(tǒng)方法和藥物治療觀念[3]。目前臨床上開展TDM的藥物涉及免疫抑制劑類藥物、精神藥物、抗腫瘤藥物、心血管類藥物、心境穩(wěn)定劑及抗菌藥物等，為臨床個(gè)體化治療提供了科學(xué)方法[4]?！吨袊穹至寻Y防治指南》[5]和《中國雙相障礙防治指南》[6]指出，在精神分裂癥和雙向障礙患者的治療過程中，丙戊酸、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮這5種藥物均需結(jié)合病情使用。為此，本研究擬通過對(duì)2種心境穩(wěn)定劑（丙戊酸、卡馬西平）和3種抗精神類藥物（氯氮平、奧氮平、帕利哌酮）的TDM結(jié)果進(jìn)行分析，探討TDM的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1—12月單獨(dú)服用或聯(lián)用丙戊酸、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮并進(jìn)行TDM的住院患者721例，其中男445例、女276例，年齡（44.65±15.54）歲。包括精神分裂癥患者463例，雙相障礙患者258例；單一用藥患者238例，聯(lián)合用藥患者483例，所有診斷均符合國際疾病分類第10次修訂版的診斷標(biāo)準(zhǔn)。通過實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)收集患者性別、年齡、臨床診斷、檢測(cè)結(jié)果、TDM頻次等資料。

1.2 方法

患者采血時(shí)間：在連續(xù)給藥3～5個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)藥物濃度后[7]，下一周期再給藥前。采用乙二胺四乙酸抗凝真空管采集所有對(duì)象清晨服藥前的空腹靜脈血2～3 mL。采用LC-20A高效液相色譜儀（日本島津公司）檢測(cè)5種藥物（丙戊酸、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮）濃度，對(duì)照品由中國藥品生物制品檢定所提供，樣本采用有機(jī)溶劑沉淀法處理。參照相關(guān)指南[8]完成測(cè)定方法的驗(yàn)證，精密度和準(zhǔn)確度結(jié)果良好，可用于臨床樣本測(cè)定。將第1次檢測(cè)血藥濃度定義為TDM前，檢測(cè)2次及以上定義為TDM后，分析TDM前后5種藥物的在控率。

1.3 推薦血藥濃度范圍

根據(jù)《AGNP精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南》[9]推薦的5種藥物的血藥濃度范圍分別為：丙戊酸50～100 μg/mL、卡馬西平4～12 μg/mL、氯氮平350～600 ng/mL、奧氮平20～80 ng/mL、帕利哌酮20～60 ng/mL。以血藥濃度在推薦范圍內(nèi)為在控，超出推薦范圍為不在控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5種藥物TDM頻次分布

721例患者共進(jìn)行了4795次TDM。具體檢測(cè)頻次分布情況見表1。

表1 5種藥物TDM頻次分布

2.2 5種藥物TDM前、后在控率的比較

丙戊酸、卡馬西平的監(jiān)測(cè)例數(shù)分別為260例、33例，TDM前2種藥物的在控率分別為31.15%（81/260）、33.33%（11/33）。對(duì)TDM前不在控的患者（丙戊酸為179例、卡馬西平為22例）進(jìn)行TDM。TDM后2種藥物的在控例數(shù)分別為131例、16例，不在控例數(shù)分別為48例、6例，見表2。TDM后丙戊酸、卡馬西平的總在控率分別提升至81.53%（212/260）、81.82%（27/33），與TDM前的在控率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的監(jiān)測(cè)例數(shù)分別為115例、153例、160例，TDM前的在控率分別為24.35%（28/115）、67.32%（103/153）、68.75%（110/160）。對(duì)TDM監(jiān)測(cè)前不在控的患者（氯氮平為87例、奧氮平為50例、帕利哌酮為50例）進(jìn)行TDM，TDM后3種藥物的在控例數(shù)分別為44例、24例、23例，不在控例數(shù)分別為43例、26例、27例，見表3。TDM后氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的總在控率分別提升至62.61%（72/115）、83.01%（127/153）、83.13%（133/160），與TDM前的在控率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

丙戊酸TDM 后在控率的提升幅度（50.38%）高于氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（38.26%、15.69%、14.38%）（P＜0.05）；卡馬西平TDM后在控率的提升幅度（48.49%）高于奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（15.69%、14.38%）（P＜0.05）。

表2 TDM前丙戊酸、卡馬西平不在控的患者TDM后在控及不在控分布 /例

表3 TDM前氯氮平、奧氮平、帕利哌酮不在控的患者TDM后在控及不在控的分布 /例

3 討論

精神疾病類藥物與心血管類藥物、抗腫瘤藥物一樣，均存在治療窗狹窄、藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異明顯等情況，因此均需要進(jìn)行TDM。有研究結(jié)果顯示，精神類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率高于心血管類藥物、抗腫瘤藥物，引起藥物不良反應(yīng)最多的前3種藥物分別為氯氮平、利培酮和奧氮平[10]。另外，精神類疾病患者的自我管理能力較差，服藥依從性差。CRESPO-FACORRO等[11]的研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者首發(fā)癥狀后1年的服藥不依從率＞50%，2年后的服藥不依從率為75%。RAZALI等[12]的研究結(jié)果顯示，我國精神分裂癥患者服藥依從性＜30%。因此，臨床通過TDM可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者用藥是否規(guī)律，以增加患者的服藥依從性，降低藥物引起的不良反應(yīng)，確保患者遵醫(yī)囑用藥，提高療效[13]。

本研究的5種藥物分別屬于2類藥物（心境穩(wěn)定劑和抗精神類藥物），均具有治療窗狹窄、藥物代謝動(dòng)力學(xué)存在明顯的個(gè)體差異、不良反應(yīng)多且不易分辨的特點(diǎn)。這2類藥物如果治療濃度不在控，可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如剝脫性皮炎、頭暈、便秘、血液病、代謝及內(nèi)分泌障礙、全身性損傷等[14]。在無TDM時(shí)，精神科醫(yī)師一般憑借臨床經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)藥品說明書，結(jié)合患者體質(zhì)量、年齡和病理生理特征，選擇相應(yīng)的治療藥物和劑量，制定給藥方案。但這忽視了藥效的個(gè)體差異，不但不能最大程度地發(fā)揮藥物的作用，還會(huì)使藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，甚至發(fā)生藥物中毒事件。本實(shí)驗(yàn)室在引入TDM儀器后，精神科醫(yī)師根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整給藥方案，具體方案為：在連續(xù)給藥3～5個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)采集樣本進(jìn)行TDM，根據(jù)單一用藥和聯(lián)合用藥的濃度差異，并與靶濃度比對(duì)，根據(jù)公式（校正進(jìn)行劑量=原劑量×目標(biāo)濃度/測(cè)得濃度）調(diào)整給藥方案[7]。本研究TDM貫穿于精神疾病患者整個(gè)藥物治療過程，結(jié)果顯示：2種心境穩(wěn)定劑丙戊酸、卡馬西平TDM前的在控率分別為31.15%、33.33%，TDM后總在控率分別提升至81.53%、81.82%；3種抗精神類藥物氯氮平、奧氮平、帕利哌酮TDM前的在控率分別為24.35%、67.32%、68.75%，TDM后總在控率分別提升至62.61%、83.01%、83.13%；與TDM前比較，5種藥物TDM后的在控率均明顯升高。由此可見，臨床可通過TDM優(yōu)化給藥方案，從而有效提升療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[9]。經(jīng)多次TDM并調(diào)整藥物劑量后藥物濃度仍不在控的原因可能為：（1）患者藥物基因多態(tài)性可以導(dǎo)致藥物代謝酶活性及數(shù)量的差異，從而造成機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異[14]；（2）聯(lián)合用藥往往會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，從而導(dǎo)致藥物濃度異常，影響藥物的治療效果[15]；（3）樣本的采集時(shí)間、保存及運(yùn)送、檢測(cè)不規(guī)范導(dǎo)致的藥物濃度異常[16]。本研究結(jié)果還顯示，丙戊酸TDM后在控率的提升幅度（50.38%）顯著高于氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（38.26%、15.69%、14.38%）；卡馬西平TDM后在控率的提升幅度（48.49%）顯著高于奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（15.69%、14.38%）。提示TDM對(duì)心境穩(wěn)定劑給藥方案的優(yōu)化程度高于抗精神類藥物。

綜上所述，由于抗精神類藥物及精神疾病患者的特殊性，使TDM在制定精神疾病患者個(gè)體化用藥方案的過程中發(fā)揮了重要作用。因此，要充分利用TDM技術(shù)，改變精神科醫(yī)師憑經(jīng)驗(yàn)用藥的習(xí)慣，最大限度地保證患者的用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理[17]。目前，國內(nèi)的TDM研究大多建立在單藥治療試驗(yàn)的基礎(chǔ)上。然而，在精神類疾病的治療中，多藥聯(lián)合治療非常常見。因此，聯(lián)合用藥效應(yīng)的研究已經(jīng)成為TDM研究領(lǐng)域的新方向。加強(qiáng)TDM在精神科聯(lián)合用藥效應(yīng)中的研究，同時(shí)借助于藥物基因組學(xué)、群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)等技術(shù)手段，共同優(yōu)化臨床用藥方案，以便能真正實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化給藥。