張國瑞，于昕，樊慶泊，郎景和

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

子宮平滑肌瘤是婦科最常見的良性腫瘤，影響約40%～60%的育齡期女性，是子宮切除最主要的原因之一。微創(chuàng)手術(shù)具有術(shù)后并發(fā)癥低、疼痛輕、術(shù)后恢復(fù)快的特點(diǎn)，肌瘤粉碎術(shù)為巨大子宮肌瘤的微創(chuàng)手術(shù)提供了可能。子宮平滑肌肉瘤是起源于子宮肌層平滑肌的罕見的子宮惡性腫瘤，發(fā)病率低、惡性度高、預(yù)后差。早期子宮平滑肌肉瘤與子宮肌瘤的術(shù)前診斷困難，肌瘤粉碎術(shù)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞腹腔內(nèi)擴(kuò)散，從而使術(shù)前未診斷的子宮平滑肌肉瘤患者的預(yù)后變差。隱匿性平滑肌肉瘤定義為術(shù)前無腫瘤播散證據(jù)而疑診子宮肌瘤、術(shù)后病理提示子宮平滑肌肉瘤者。已有資料顯示與開腹手術(shù)相比較，肌瘤粉碎術(shù)使I期和Ⅱ期隱匿性子宮平滑肌肉瘤腹膜播散的發(fā)生率升高(44.0% vs. 12.9%)[1]，腹腔復(fù)發(fā)率升高(72.2% vs. 41.2%)[2]，3年生存率降低(64% vs. 73%)[3]。因此，術(shù)前診斷子宮平滑肌肉瘤具有重要的臨床意義。

目前臨床上難以在術(shù)前鑒別子宮平滑肌肉瘤和子宮平滑肌瘤。超聲檢查是首選的影像學(xué)檢查，子宮平滑肌肉瘤呈現(xiàn)邊界欠清晰、低阻高速血流的特點(diǎn)，但因異質(zhì)性大并不具有明確的診斷價(jià)值，核磁共振同樣也不能明確診斷，且價(jià)格昂貴難以普及。因此，本研究的目的是分析隱匿性平滑肌肉瘤的術(shù)前預(yù)測因素。

資料和方法

一、研究對象

收集2014年1月至2018年12月間北京協(xié)和醫(yī)院診治的隱匿性子宮平滑肌肉瘤患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)初治患者；(2)術(shù)后病理診斷為子宮平滑肌肉瘤；(3)術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤播散的證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其它炎癥性疾病或惡性腫瘤的患者。最終納入36例隱匿性子宮平滑肌肉瘤患者為隱匿性肉瘤組。

根據(jù)子宮平滑肌肉瘤患者的手術(shù)時(shí)間(時(shí)間間距1年內(nèi))及1∶4的比例配對選取因子宮肌瘤行手術(shù)治療的144例患者為肌瘤組。

二、研究方法

回顧性收集隱匿性肉瘤組和肌瘤組患者的術(shù)前臨床資料、超聲特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和手術(shù)方式。超聲特點(diǎn)主要包括子宮最大徑線、肌瘤最大徑線及肌瘤數(shù)量；實(shí)驗(yàn)室檢查包括中性粒細(xì)胞數(shù)量、淋巴細(xì)胞數(shù)量、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板和乳酸脫氫酶(LDH)水平。B超及實(shí)驗(yàn)室檢查均在術(shù)前1月內(nèi)進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量資料通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，分類變量資料通過χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較，多元Logistic回歸分析隱匿性子宮平滑肌肉瘤的術(shù)前預(yù)測因素，雙尾P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、隱匿性子宮平滑肌肉瘤發(fā)生率

2014年1月至2018年12月間北京協(xié)和醫(yī)院收治41例子宮平滑肌肉瘤初治患者，其中5例因術(shù)前發(fā)現(xiàn)腫瘤播散的證據(jù)在術(shù)前懷疑惡性，其余36例為隱匿性子宮平滑肌肉瘤患者。同期北京協(xié)和醫(yī)院收治因子宮肌瘤行肌瘤剔除術(shù)或子宮切除術(shù)的患者6 535例。隱匿性子宮平滑肌肉瘤發(fā)生率0.55%(36/6 535)。

二、隱匿性肉瘤組與肌瘤組患者一般資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

1.兩組患者一般資料比較：本研究共納入36例隱匿性子宮平滑肌肉瘤患者(隱匿性肉瘤組)和144例子宮肌瘤患者(肌瘤組)。兩組患者的術(shù)前臨床資料比較如表1所示，隱匿性肉瘤組患者的年齡[(46.2±8.3)vs.(40.9±7.4)歲]、絕經(jīng)患者比例(16.7% vs. 3.5%)顯著高于肌瘤組(P<0.05)；兩組患者的體重指數(shù)(BMI)、孕產(chǎn)次、各臨床表現(xiàn)(包括異常陰道出血、壓迫癥狀)發(fā)生比例比較均無顯著性差異(P>0.05)。

表1 兩組患者術(shù)前臨床資料比較 [(-±s)，n(%)]

注：與肌瘤組比較，*P<0.05

2.兩組患者術(shù)前超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查情況比較：術(shù)前B超檢查顯示，隱匿性肉瘤組患者子宮最大徑線[(9.5±2.7)vs.(8.0±2.4)cm]、肌瘤大小[(7.4±2.1)vs.(6.3±2.4)cm]顯著高于肌瘤組(P<0.05)；隱匿性肉瘤組單發(fā)腫瘤的比例為38.9%，肌瘤組單發(fā)腫瘤的比例為40.3%，兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，隱匿性肉瘤組LDH水平、中性粒細(xì)胞數(shù)量、NLR、血小板計(jì)數(shù)均顯著高于肌瘤組(P<0.05)；而淋巴細(xì)胞數(shù)量、紅細(xì)胞壓積兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。隱匿性肉瘤組的CA125[(33.1±42.9)U/L]、CA199水平[(10.7±9.5)U/L]與肌瘤組[分別為(23.2±15.6)U/L和(21.1±33.6)U/L]比較亦無顯著性差異(P>0.05)。

表2 兩組患者術(shù)前超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查情況比較[(-±s)，%]

注：與肌瘤組比較，*P<0.05

三、隱匿性子宮平滑肌肉瘤術(shù)前預(yù)測因素分析

繪制年齡、腫瘤大小、LDH、NLR、血小板等單因素診斷隱匿性子宮平滑肌肉瘤的受試者工作曲線，根據(jù)曲線選取年齡≥42歲、腫瘤大小≥6.7 cm、LDH≥185 U/L、NLR≥2.8、血小板≥298×109/L作為危險(xiǎn)因素的界值。

將年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、LDH、NLR、血小板納入多因素Logistic回歸分析，如表3所示，年齡≥42歲(OR=2.457)、腫瘤大小≥6.7 cm(OR=4.819)、LDH≥185 U/L(OR=4.980)、NLR≥2.8(OR=2.943)、血小板≥298×109/L(OR=2.963)是隱匿性子宮平滑肌肉瘤的獨(dú)立術(shù)前預(yù)測因素。

表3 隱匿性子宮平滑肌肉瘤術(shù)前預(yù)測的多因素Logistic回歸分析

討 論

子宮肉瘤是少見的間質(zhì)細(xì)胞來源的惡性腫瘤，占子宮惡性腫瘤的3%～7%，子宮平滑肌肉瘤是子宮肉瘤最常見的病理類型，占子宮肉瘤的63%[4]。子宮平滑肌肉瘤臨床表現(xiàn)無特異性，多數(shù)是在子宮切除術(shù)或肌瘤剔除術(shù)后偶然發(fā)現(xiàn)。已有文獻(xiàn)顯示隱匿性子宮平滑肌肉瘤的發(fā)生率為術(shù)前假定平滑肌瘤的0.0%～0.64%，中位數(shù)0.22%[5]，其中最大樣本的報(bào)道34 728例因子宮肌瘤行全子宮切除術(shù)的患者中，子宮肉瘤的發(fā)生率為0.36%，子宮平滑肌肉瘤的發(fā)生率為0.23%[2]。本研究中隱匿子宮平滑肌肉瘤發(fā)生率0.55%，稍高于既往文獻(xiàn)報(bào)道，可能與研究地點(diǎn)為中國疑難重癥診治中心，接收了較多困難手術(shù)患者有關(guān)。

年齡是子宮平滑肌肉瘤的預(yù)測因素。一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)221例子宮平滑肌肉瘤和81例子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者診斷時(shí)的平均年齡為55歲，且59%為絕經(jīng)后患者[6]。Hosh等[7]基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)50歲以上患者發(fā)生子宮平滑肌肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。本研結(jié)果發(fā)現(xiàn)隱匿性子宮平滑肌肉瘤患者的年齡顯著高于子宮肌瘤患者，年齡≥42歲是隱匿性子宮平滑肌肉瘤的獨(dú)立預(yù)測因素。

腫瘤大小可能是子宮平滑肌肉瘤的危險(xiǎn)因素。2017年歐洲胃腸道內(nèi)鏡協(xié)會建議腫瘤直徑大于8 cm應(yīng)疑診肉瘤[8]。在一項(xiàng)納入15例患者的研究中，腫瘤大小>7 cm(OR=9.73)可能是子宮平滑肌肉瘤的預(yù)測因素[9]；而另一項(xiàng)納入31例患者的研究顯示腫瘤大小>8 cm可能是子宮肉瘤的預(yù)測因素(P=0.048)[10]。本研究結(jié)果顯示隱匿性子宮平滑肌肉瘤腫瘤直徑顯著大于子宮肌瘤，腫瘤大小≥6.7 cm是隱匿性子宮平滑肌肉瘤的獨(dú)立預(yù)測因素。但是部分研究報(bào)道了相反的結(jié)果。Chen等[11]的研究顯示子宮肉瘤與子宮肌瘤的腫瘤大小并無顯著差異(9.6 vs 8.5 cm，P=0.40)。

近幾年的研究證實(shí)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)可能成為腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)記物之一。炎癥反應(yīng)與腫瘤密切相關(guān)，腫瘤微環(huán)境中炎性細(xì)胞濃度高，并且參與腫瘤細(xì)胞增殖、血管再生、轉(zhuǎn)移及決定治療敏感性等過程中，腫瘤患者體內(nèi)可能出現(xiàn)一些繼發(fā)性血液學(xué)變化，包括中性粒細(xì)胞數(shù)量升高、淋巴細(xì)胞數(shù)量減低或功能下降、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減低或功能下降、血小板計(jì)數(shù)升高等。近年來研究發(fā)現(xiàn)NLR可能成為結(jié)直腸癌、上皮性卵巢癌、肝癌、胸膜惡性間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等的診斷和預(yù)后的標(biāo)記物[12-13]。一項(xiàng)納入14項(xiàng)研究(共2 820例患者)的薈萃分析結(jié)果顯示，治療前NLR與軟組織肉瘤的預(yù)后相關(guān)[14]。有少量研究比較了NLR在子宮肉瘤診斷中的作用。Kim等[15]發(fā)現(xiàn)NLR≥2.12可用于子宮肉瘤的診斷，靈敏性和特異性為74.5%和70.3%，優(yōu)于CA125。Cho等[10]發(fā)現(xiàn)NLR>2.1(P=0.041)是子宮肉瘤的獨(dú)立預(yù)測因素。本研究結(jié)果提示NLR≥2.8是隱匿性子宮平滑肌肉瘤的獨(dú)立預(yù)測因素。

血小板和乳酸脫氫酶(LDH)是腫瘤診斷和預(yù)后的預(yù)測因素之一。腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)是高葡萄糖攝取率和乳酸產(chǎn)生增多，LDH可逆性催化丙酮酸與乳酸間的相互轉(zhuǎn)化，LDH升高是腫瘤預(yù)后差的指標(biāo)[16]。一項(xiàng)對50例子宮肉瘤腫瘤組織的免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，子宮肉瘤組織中的LDH-A和LDH-D的陽性率顯著高于子宮肌瘤[17]。Nagai等[18]對15例子宮肉瘤的研究顯示LDH>279是子宮肉瘤的獨(dú)立預(yù)測因素。LDH也可用于其它婦科腫瘤的診斷，一項(xiàng)納入20例卵巢上皮性癌的研究發(fā)現(xiàn)，LDH可能成為卵巢上皮性癌的診斷方式之一[19]。本研究結(jié)果顯示LDH≥185 U/L是隱匿性子宮平滑肌肉瘤的獨(dú)立預(yù)測因素。

綜上所述，隱匿性子宮平滑肌肉瘤發(fā)生率低，術(shù)前診斷具有重要意義，可減少肌瘤粉碎術(shù)造成的子宮平滑肌肉瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)，但目前隱匿性平滑肌肉瘤的術(shù)前診斷困難。本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥42歲、腫瘤大小≥6.7 cm、LDH≥185 U/L、NLR≥2.8以及血小板≥298×109/L是隱匿性子宮平滑肌肉瘤的獨(dú)立術(shù)前預(yù)測因素，為隱匿性子宮平滑肌肉瘤的術(shù)前診斷提供了一些線索和幫助。