榪奇 朱瑞萍

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌又稱Lynch 綜合征,是一種由錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)突變引起的一種常染色體顯性遺傳病。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌具有特殊的遺傳原因和顯著的臨床病理特征。作者選取2011 年1 月～2014 年10 月本院收治的散發(fā)性結(jié)直腸癌患者和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者的資料,通過對(duì)10 個(gè)家系共40 例的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者的資料進(jìn)行整理調(diào)查,回顧性的分析其臨床病理和隨訪資料,同時(shí)與隨機(jī)抽取的40 例散發(fā)性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行比較統(tǒng)計(jì),探討遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者的病理特點(diǎn)以及臨床意義,以加深對(duì)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌這一疾病的認(rèn)識(shí)并提高臨床診治水平,研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011 年1 月～2014 年10 月在大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診的80 例大腸癌患者,其中40 例散發(fā)性結(jié)直腸癌患者作為對(duì)照組,40 例遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者作為試驗(yàn)組。選用阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ,作者查閱患有遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者的檔案資料,對(duì)患腫瘤人數(shù)、性別、診斷及手術(shù)預(yù)后情況等進(jìn)行分析。本研究經(jīng)大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)大腸癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確定為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者以及散發(fā)性結(jié)直腸癌患者；②患者年齡20～70 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除臨床資料不全的患者。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤分期、病理類型以及3、5 年生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較 兩組患者的性別比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者的腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者的3、5 年生存情況比較 試驗(yàn)組患者的3、5 年生存率分別為87.5%、65.0%,均高于對(duì)照組的67.5%、42.5%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較(n)

表2 兩組患者的3、5 年生存情況比較 ［n(%)］

3 討論

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌是一種惡性腫瘤,發(fā)生在患者近端結(jié)腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌具有染色體顯性遺傳的特點(diǎn),屬于家族性腫瘤。一般來說,家族中基因攜帶者異常的患者易患遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌的早期發(fā)病以右半結(jié)腸癌為主,并呈多發(fā)性病變,常伴有其他全身性惡性腫瘤。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的死亡率高并有遺傳性［1］。因此,在臨床實(shí)踐中需要對(duì)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌進(jìn)行更深入的研究來了解這類腫瘤的臨床病理特征,為目前臨床診治提供科學(xué)依據(jù)。

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是修復(fù)基因突變的檢測(cè),其主要依據(jù)是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制。但這種診斷方法對(duì)檢測(cè)設(shè)備要求高且成本相對(duì)較高?；颊咝枰却荛L時(shí)間且在臨床上無法推廣。目前臨床上廣泛應(yīng)用的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)有兩種,即阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)和日本標(biāo)準(zhǔn)［2］。阿姆斯特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)是國際通用標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)家庭疾病較少患者數(shù)量有嚴(yán)格要求,不太適合小家庭疾病篩查并容易漏診。日本標(biāo)準(zhǔn)比較適合亞洲人群,雖然沒有得到國際認(rèn)可,但其診斷準(zhǔn)確率較高。日本標(biāo)準(zhǔn)更適用于我國遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的臨床診斷,應(yīng)用可提高檢出率,為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的篩查提供可靠依據(jù)。同時(shí),有結(jié)直腸癌家族史的人患遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高并需定期檢查。如果可能的話,可以終生跟蹤。建議對(duì)25～55 歲的這類人要終生跟蹤。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的主要分子病理改變是由于MMR 基因(hMSH2、hMLH1、hMSH6、hpsm1、hMLH3 等)雜合度的喪失,MMR 基因雜合性缺失的重要表現(xiàn)是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)［3］,阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ目前被廣泛接受為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),但由于標(biāo)準(zhǔn)完全依賴臨床病史進(jìn)行診斷且客觀性差；如果歷史記錄集合不完整,則可能會(huì)丟失診斷依據(jù),日本1992 年提出的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①大腸癌患者一級(jí)親屬中結(jié)直腸癌3 例(含3 例)以上。②患者一級(jí)親屬結(jié)直腸癌2 例。符合下列條件之一可能為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌：患者發(fā)病年齡＜53 歲,左半結(jié)直腸癌,同時(shí)(或異時(shí))結(jié)直腸癌,與直腸外遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌相關(guān)。與阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ相比,日本標(biāo)準(zhǔn)減少了患者數(shù)量并不再強(qiáng)調(diào)連續(xù)兩代發(fā)病,但仍反映了遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的臨床特點(diǎn),2002 年,國家遺傳性結(jié)直腸癌合作組提出了中國標(biāo)準(zhǔn)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌,降低了大腸癌家族病例數(shù)的要求,將胃癌、肝膽癌等7 種非大腸癌納入診斷標(biāo)準(zhǔn)并反映了中國人群的特點(diǎn)和腫瘤譜。國家遺傳性結(jié)直腸癌合作組提出了中國標(biāo)準(zhǔn)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)不僅能反映遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的臨床特點(diǎn),而且適用于我國小家庭數(shù)量逐年增加的現(xiàn)實(shí),比目前日本的標(biāo)準(zhǔn)更具針對(duì)性和合理性。由于遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌在大腸癌中所占的比例差異很大,從2%到17%,在我國從3%到4%,差異較大的主要原因是參考標(biāo)準(zhǔn)不一致［4］。

本院結(jié)直腸癌患者占同期結(jié)直腸癌患者的4.9%。這組病例表明,典型的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌和非典型遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌具有發(fā)病早、右半結(jié)腸癌、黏液腺癌、多原發(fā)癌和直腸外癌發(fā)病率高、遠(yuǎn)期預(yù)后好的特點(diǎn),這與文獻(xiàn)的基礎(chǔ)是一致的。值得注意的是,歐美家庭大腸外的惡性腫瘤有子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、肝膽癌及腎盂輸尿管癌、胰腺癌等,而胃癌的危險(xiǎn)性在中國和東亞國家最高,與全國腫瘤譜一致。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌具有腫瘤多,非典型性少,散發(fā)性少,典型組子宮內(nèi)膜癌、胃癌較多,遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的預(yù)后優(yōu)于散發(fā)性結(jié)直腸癌等特點(diǎn),其原因是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌診斷時(shí)侵襲力弱且轉(zhuǎn)移少。Dukes A 期和B 期是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的主要病例,這也證實(shí)了這一理論。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程涉及多種因素。發(fā)現(xiàn)TGFβ/Smad和Wnt/β-Catenin 可能在遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的生物學(xué)行為中起重要作用,MMR(主要是hMSH2 和hMLH1)的突變不僅引起遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的發(fā)生,而且引起tβR Ⅱ失活,這是TGF-β-Catenin的關(guān)鍵環(huán)節(jié)β/Smad 信息通路［5,6］。突變失活將使遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌逃逸TGF-β1而抑制早期腫瘤的發(fā)生,這可能是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌發(fā)病早和病理分化差、出現(xiàn)多原發(fā)癌的原因之一,同時(shí)TGF-β/Smad 和Wnt/β-cat 也與腫瘤的發(fā)生有關(guān)tβR Ⅱ的突變失活也降低了TGF-β1對(duì)細(xì)胞膜E-cad和β-cat 的降解能力,從而增加了遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌癌細(xì)胞間的粘附并降低血清中β-cat 的表達(dá),誘導(dǎo)MMP-7 的表達(dá),由于MMP-7、E-cad 和β-Cat與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān),且Wnt/β-Cat 下游靶基因產(chǎn)物減少,這可能是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌侵襲力弱、轉(zhuǎn)移少且預(yù)后好的原因,具體細(xì)節(jié)值得進(jìn)一步研究。從本試驗(yàn)可以看出,遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者和散發(fā)性結(jié)直腸癌患者在性別方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者和散發(fā)性結(jié)直腸癌患者的腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者3、5 年生存率均高于散發(fā)性結(jié)直腸癌患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述,遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者的病理特點(diǎn)顯著,且預(yù)后比散發(fā)性結(jié)直腸癌要好,值得臨床推廣。但是研究納入樣本例數(shù)比較少,應(yīng)該從多中心抽取樣本,為臨床治療提供作證。