高麗欣 張玉媛 李爍 付鳳仙

1航天中心醫(yī)院婦產(chǎn)科（北京100049）；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)與病理生理學(xué)系（北京100191）

子癇前期是一種妊娠特異性多系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為2% ～8%，常表現(xiàn)為妊娠20 周后突然出現(xiàn)血壓升高、蛋白尿和內(nèi)皮功能障礙，是引起全球孕婦死亡的主要原因［1?2］。目前臨床上常用24 h 尿蛋白量和臨床癥狀來(lái)診斷子癇前期并評(píng)價(jià)其病情，但是24 h 尿蛋白量收集時(shí)間較長(zhǎng)，標(biāo)本保存和處理較復(fù)雜，而且臨床癥狀特異性較差，難以及時(shí)診斷子癇前期和評(píng)價(jià)病情［3］。因此，尋找特定的標(biāo)志物，來(lái)診斷子癇前期和評(píng)價(jià)病情，確定高危人群，降低孕婦病死率具有重要意義。目前子癇前期發(fā)病機(jī)制尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)子癇前期發(fā)病可能與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)［4?6］。血清CXC 趨化因子配體16（CXCL16）是一種新發(fā)現(xiàn)的趨化因子，能參與局部組織炎癥病理過(guò)程；成纖維細(xì)胞生產(chǎn)因子21（FGF21）是一種新型脂肪細(xì)胞因子，具有參與機(jī)體脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激和胰島素抵抗的作用。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女外周血CXCL16 和FGF21 水平表達(dá)異常［7?8］，但是目前關(guān)于兩者對(duì)子癇前期患者診斷價(jià)值和病情評(píng)估的研究較少，尚需進(jìn)一步探討其臨床意義。因此本研究通過(guò)觀察子癇前期患者血清CXCL16 和FGF21 水平表達(dá)及其對(duì)子癇前期患者診斷和病情評(píng)估的價(jià)值，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年6月至2019年4月航天中心醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的241 例子癇前期患者作為研究組，根據(jù)病情分為輕度子癇前期組（輕度組，137 例）和重度子癇前期組（重度組，104 例）；同時(shí)選取同期65 例產(chǎn)檢的健康孕婦作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合謝幸主編《婦產(chǎn)科學(xué)》［9］中的子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)；自然受孕，單胎妊娠；臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有慢性高血壓或其他心血管疾病者；患有腎臟疾病者；患有糖尿病者；患有精神障礙或拒絕配合者。三組年齡、孕周比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）；三組體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓和新生兒體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情同意。

表1 三組患者的基本資料Tab.1 Comparison of the basic information among the three groups ±s

表1 三組患者的基本資料Tab.1 Comparison of the basic information among the three groups ±s

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與重度組比較，bP<0.05

組別對(duì)照組輕度組重度組F 值P 值例數(shù)65 137 104年齡（歲）30.91±3.98 30.33±3.53 29.72±4.17 1.954 0.144 BMI（kg/m2）25.27±2.93b 27.58±3.19a 27.51±2.93a 14.942<0.001孕周（周）32.68±2.45 33.06±2.74 32.26±3.19 2.330 0.099收縮壓（mmHg）110.63±7.03b 143.31±14.42ab 155.12±16.03a 212.594<0.001舒張壓（mmHg）74.37±10.06b 92.20±8.75ab 104.13±112.28a 165.644<0.001新生兒體質(zhì)量（g）3 335.54±394.24b 3 194.59±624.16b 2 727.23±638.35a 27.329<0.001

1.2 方法收集所有研究對(duì)象臨床資料，采集入組空腹靜脈血3 ～5 mL，以3 500 r/min 速度離心，分離血清，放置-20 ℃冰箱備用。采用Elisa 法檢測(cè)血清CXCL16、FGF21 水平，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清肌酐（Scr）、尿素（BUN）和血清胱抑素C（Cys C）的水平，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩間比較采用LSD?t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal?WallisH檢驗(yàn)，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩間比較應(yīng)用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CXCL16、FGF21 水平對(duì)子癇前期患者的診斷和病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)的臨床價(jià)值。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清CXCL16、FGF21 水平比較三組血清CXCL16、FGF21 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），輕度組和重度組血清CXCL16、FGF21水平為高于對(duì)照組（P<0.05），而輕度組血清CXCL16、FGF21水平低于重度組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三組腎功能指標(biāo)水平比較三組血清Scr、BUN、Cys C 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），輕度組和重度組血清Scr、BUN、Cys C 水平高于對(duì)照組（P< 0.05），而輕度組血清Scr、BUN、Cys C 水平低于重度組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 三組腎功能指標(biāo)水平比較Tab.3 Comparison of renal function indexes among the three groups ±s

表3 三組腎功能指標(biāo)水平比較Tab.3 Comparison of renal function indexes among the three groups ±s

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與重度組比較，bP<0.05

組別對(duì)照組輕度組重度組F 值P 值例數(shù)65 137 104 Scr（μmol/L）60.97±18.70b 68.63±15.30ab 73.47±20.81a 9.577<0.001 BUN（mmol/L）3.06±0.81b 3.94±0.87ab 4.31±0.79a 85.592<0.001 Cys C（mg/L）0.79±0.11b 1.39±0.35ab 1.55±0.43a 102.642<0.001

2.3 血清CXCL16、FGF21 水平對(duì)子癇前期患者的診斷價(jià)值經(jīng)ROC 曲線顯示，CXCL16 和FGF21作為診斷子癇前期患者的標(biāo)志物，當(dāng)CXCL16 ≥1.48 pg/mL、FGF≥162.22 pg/mL 時(shí)，具有較高的特異度和敏感度；兩者聯(lián)合應(yīng)用的診斷價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用，見(jiàn)表4 和圖1。

表4 血清CXCL16、FGF21 對(duì)子癇前期患者的診斷價(jià)值Tab.4 The diagnostic value of serum CXCL16 and FGF21 in preeclampsia

圖1 血清CXCL16、FGF21 診斷子癇前期患者的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of serum CXCL16 and FGF21 in the diagnosis of preeclampsia

2.4 血清CXCL16、FGF21 水平對(duì)子癇前期患者病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值經(jīng)ROC 曲線顯示，CXCL16 和FGF21 作為預(yù)測(cè)子癇前期患者病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，當(dāng)CXCL16≥2.90 pg/mL、FGF≥206.01 pg/mL 時(shí)，具有較高的特異度和敏感度；兩者聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用，見(jiàn)表5和圖2。

3 討論

子癇前期是妊娠期婦女特有的一種疾病，病情進(jìn)展復(fù)雜難以預(yù)測(cè)。一旦發(fā)生子癇前期，將會(huì)危及孕婦和胎兒的生命健康。目前臨床尚無(wú)有效治療方法，如果患者病情嚴(yán)重，則需終止妊娠，嚴(yán)重危害患者及其家庭人員的身心健康［10］。因此，需要盡早識(shí)別子癇前期并評(píng)估其病情，制定合理治療方案，以降低子癇前期的發(fā)生率并提高預(yù)后。CXCL16 是一種多功能的蛋白質(zhì)，主要以膜結(jié)合型和可溶型的方式表達(dá)于巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞［11］。研究表明，CXCL16 具有調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥、組織損傷和纖維化的作用，其表達(dá)增加能刺激機(jī)體分泌IFN?γ和TNF?α，加劇炎癥反應(yīng)［12］。本研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血清CXCL16 水平高于對(duì)照組（P< 0.05），而且重度子癇前期患者血清CXCL16 水平高于輕度子癇前期患者（P< 0.05），與TOK 等［13］研究結(jié)果類(lèi)似，提示CXCL16 參與子癇前期患者病理生理過(guò)程，而且與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)?？赡苁怯捎谘錍XCL16 水平上升后，與其受體CXCR6 高度結(jié)合，參與活化T 淋巴細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和識(shí)別，加劇炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮損傷，從而參與子癇前期的發(fā)病過(guò)程［14］。另外研究發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT 通路可以介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞凋亡，參與子癇前期病理生理過(guò)程，而CXCL16 能夠激活PI3K/AKT 通路，從而加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)子癇前期的發(fā)病［15?16］。

表5 血清CXCL16、FGF21 對(duì)子癇前期患者病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab.5 The predictive value of serum CXCL16 and FGF21 with severity of preeclampsia

圖2 血清CXCL16、FGF21 預(yù)測(cè)子癇前期患者病情嚴(yán)重程度的ROC 曲線Fig.2 The ROC curve of serum CXCL16 and FGF21 in predicting the severity of preeclampsia

FGF21 是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子超家族成員之一，是糖脂代謝和體重平衡的重要調(diào)節(jié)因子，主要由肝臟分泌，但也可表達(dá)于其他組織，如胰腺、脂肪、心臟和腦神經(jīng)元［17］。本研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血清FGF21 水平高于對(duì)照組（P< 0.05），而且重度子癇前期患者血清FGF21 水平高于輕度子癇前期患者（P< 0.05），與王明蕊等［18］的研究結(jié)果類(lèi)似。但是NITERT 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者胎盤(pán)組織FGF21 水平高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能是由于選擇的研究人群和檢測(cè)標(biāo)本不同有關(guān)。本研究結(jié)果表明FGF21 在子癇前期的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，可能是子癇前期患者常常伴有脂質(zhì)代謝異常，脂質(zhì)過(guò)氧化作用明顯增強(qiáng)，致使炎性因子分泌增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，加重病情的進(jìn)展，而FGF?21 水平增高能夠代償性地改善脂質(zhì)代謝，從而降低脂質(zhì)代謝對(duì)患者的影響［20?21］。

子癇前期對(duì)患者的影響較大，尤其重度子癇前期容易引起臟器損傷，而腎臟常常是受累最明顯的臟器［22］。本研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血清Scr、BUN、Cys C 水平高于對(duì)照組（P< 0.05），重度子癇前期患者血清Scr、BUN、Cys C 水平高于輕度子癇前期患者（P< 0.05），提示子癇前期患者病情越嚴(yán)重腎功能損失越嚴(yán)重。經(jīng)ROC 曲線顯示，血清CXCL16 和FGF21 可作為診斷子癇前期患者和評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，而且兩者聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用。

綜上所述，子癇前期患者血清CXCL16 和FGF21 水平顯著升高，與腎功能指標(biāo)密切相關(guān)，可作為診斷子癇前期患者和評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，對(duì)于降低子癇前期發(fā)生率和改善預(yù)后具有重要意義。但是本研究樣本量較少，而且未檢測(cè)胎盤(pán)等其他組織CXCL16 和FGF21 的表達(dá)情況，尚需日后加大樣本量，增加標(biāo)本種類(lèi)，進(jìn)一步探討血清CXCL16 和FGF21 在子癇前期發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。