林偉鵬 林伯輝 吳琛 袁天白 區(qū)奕猛

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外一科（廣州510080）

隨著超聲檢查及穿刺技術(shù)的廣泛應(yīng)用，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）越為常見(jiàn)，其中超過(guò)50%的新發(fā)病例為PTMC［1］；PTMC是最大直徑小于或等于10 mm 的腫瘤，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為外科甲狀腺葉切除術(shù)；但由于手術(shù)的潛在有嚴(yán)重危害，如術(shù)后呼吸困難或窒息、甲狀腺及旁腺功能減退、神經(jīng)損傷等，使該治療方式備受爭(zhēng)議。

近年來(lái)微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展迅速，鑒于MWA 技術(shù)在甲狀腺良性結(jié)節(jié)中取得的良好安全性及治療效果［2?3］，如術(shù)后并發(fā)癥更少、不影響甲狀腺功能、創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快、美觀等，MWA 技術(shù)也被用于部分PTMC 患者；但MWA 僅對(duì)癌結(jié)節(jié)的滅活，未對(duì)周?chē)馨徒Y(jié)的清除，屬于非腫瘤根治性治療，因而MWA 技術(shù)能否作為常規(guī)治療方案也存在較大爭(zhēng)議。本文擬選取有關(guān)兩者療效對(duì)比的文章，進(jìn)行Meta 分析，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索語(yǔ)言種類中文或英文。英文關(guān)鍵詞：papillary thyroid microcarcinoma，papillary thyroid carcinoma，thyroid microcarcinoma；micro?wave ablation。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Cochrane 圖書(shū)館、Embase、Web of science、維普全文、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間2001年4月至2019年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）文章納入的患者滿足以下條件：①超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（US?FNAB）或粗針穿刺活檢確診為甲狀腺乳頭狀癌；②腫瘤最大直徑小于或等于10 mm；③未發(fā)現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）有關(guān)采用WMA 與開(kāi)放手術(shù)治療PTMC 患者的原始研究論文，如前瞻性或回顧性研究等；（3）英文或中文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不能獲得全文；（2）無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；（3）對(duì)重復(fù)發(fā)表研究，選擇報(bào)告最全面、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的資料數(shù)據(jù)；（4）結(jié)局指標(biāo)不一致的研究。

1.3 納入指標(biāo)術(shù)后復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)前后TSH 變化、手術(shù)時(shí)間（min）、術(shù)后住院時(shí)間（d）。

1.4 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2 位研究者根據(jù)納入文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料篩選提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并相對(duì)核對(duì)彼此的結(jié)果；若無(wú)法達(dá)到意見(jiàn)一致，則通過(guò)討論或征求第3 位獨(dú)立研究者的意見(jiàn)；方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the newcastle?ottawa scale，NOS）對(duì)所選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS 由8 個(gè)問(wèn)題組成，評(píng)分總共為9 分，分3 個(gè)部分，包括研究人群選擇、組間可比性和暴露因素的測(cè)量。本次研究納入5 篇文獻(xiàn)，根據(jù)NOS 評(píng)定的文獻(xiàn)質(zhì)量如表1 所示，其質(zhì)量較好，評(píng)分為6 分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Revman5.3.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odd ratio，OR）或危險(xiǎn)差（risk difference，RD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量分別計(jì)算其95%置信區(qū)間（CI）。采用卡方檢驗(yàn)判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，對(duì)納入文獻(xiàn)結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)：當(dāng)P＞0.1 且I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P＜0.1 且，I2＞50%時(shí)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)結(jié)局指標(biāo)有明顯的臨床異質(zhì)性采用敏感性分析等方法進(jìn)行處理。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.5。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果計(jì)算機(jī)檢索關(guān)于PTMC 患者治療的文獻(xiàn)總計(jì)1 801 篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)、選取比較指標(biāo)給予篩選，最后選取5 篇文獻(xiàn)［4?8］納入本研究（圖1），共704 例研究對(duì)象，其中MWA 組367例，開(kāi)放手術(shù)組337 例。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率5 篇文獻(xiàn)共納入704 例研究對(duì)象，其中MWA 組367 例，開(kāi)放手術(shù)組337 例，納入研究無(wú)異質(zhì)性（P=1.00，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。MWA 組與開(kāi)放手術(shù)組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RD=?0.00，95%CI（?0.02，0.02），P＞0.05］，見(jiàn)圖2。

2.2.2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率5 篇文獻(xiàn)共納入704例研究對(duì)象，其中微波消融組367 例，開(kāi)放手術(shù)組337 例，納入研究無(wú)異質(zhì)性（P=0.73，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。記錄的術(shù)后并發(fā)癥包括：短暫或永久性聲音嘶啞、短暫性飲水嗆咳、抽搐麻木等。與開(kāi)放手術(shù)比較，MWA 組術(shù)后并發(fā)癥較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.29，95%CI（0.15，0.54），P＜0.05］，見(jiàn)圖3。

2.2.3 手術(shù)前后TSH 的變化文獻(xiàn)共納入共393例研究對(duì)象，其中微波消融組199 例，開(kāi)放手術(shù)組194 例。 納入研究有明顯異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）；進(jìn)一步的敏感性分析表明異質(zhì)性主要由Xu et al［4］的一項(xiàng)研究引起，當(dāng)將上述研究從模型中去除，異質(zhì)性變?。≒＞0.1，I2＜50%）；此時(shí)根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，與開(kāi)放手術(shù)組比較，MWA 組手術(shù)前后TSH 變化穩(wěn)定，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?2.19，95%CI（?2.87，?1.51），P＜0.05］；見(jiàn)圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow diagram of the study selection process

圖2 MWA 組與開(kāi)放手術(shù)組術(shù)后復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較Fig.2 Comparison of forest plot of differences in the incidence of postoperative the nodule recurrence and the lymph node metastasis between MWA and open surgery groups

圖3 MWA 組與開(kāi)放手術(shù)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較Fig.3 Comparison of forest plot of differences in the incidence of postoperative complications between MWA and open surgery groups

圖4 MWA 組與開(kāi)放手術(shù)組手術(shù)前后TSH 比較Fig.4 Comparison of forest plot of differences in TSH between MWA and open surgery groups

2.2.4 手術(shù)時(shí)間文獻(xiàn)共納入共176 例研究對(duì)象，其中微波消融組90 例，開(kāi)放手術(shù)組86 例。納入研究對(duì)象有異質(zhì)性（P＜0.1，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。與開(kāi)放手術(shù)相比，微波消融組手術(shù)用時(shí)少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?41.93，95%CI（?65.13，?18.73），P＜0.05］，見(jiàn)圖5。

圖5 MWA 組與開(kāi)放手術(shù)組手術(shù)時(shí)間比較Fig.5 Comparison of forest plot of differences in the surgical time between MWA and open surgery groups

2.2.5 術(shù)后住院時(shí)間文獻(xiàn)共納入共176 例研究對(duì)象，其中微波消融組90 例，開(kāi)放手術(shù)組86 例。納入研究對(duì)象有異質(zhì)性（P=0.003，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。與開(kāi)放手術(shù)相比，微波消融組術(shù)后住院時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?3.07，95%CI（?4.48，?1.65），P＜0.05］，見(jiàn)圖6。

圖6 MWA 組與開(kāi)放手術(shù)組術(shù)后住院時(shí)間比較Fig.6 Comparison of forest plot of differences in the postoperative hospital stay between MWA and open surgery groups

3 討論

近年來(lái)PTMC 發(fā)病率的增加，開(kāi)放手術(shù)仍為主要的治療手段，但有許多研究者［9?11］認(rèn)為手術(shù)存在過(guò)度治療；他們指出積極監(jiān)測(cè)與手術(shù)治療對(duì)患者生存期無(wú)明顯差異。相對(duì)開(kāi)放手術(shù)存在的問(wèn)題，包括全身麻醉和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者生活質(zhì)量可能造成嚴(yán)重負(fù)面影響。因此有研究［12］建議積極監(jiān)測(cè)作為一線管理PTMC；2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南［13］也建議積極監(jiān)測(cè)，但同時(shí)指出腫瘤進(jìn)展與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性且“與癌共存”增加了患者的生理和心理壓力；YONG 等［14］也提出，由于積極監(jiān)測(cè)患者產(chǎn)生的焦慮和恐懼，生活質(zhì)量并不比手術(shù)好。因此，選擇適當(dāng)?shù)闹委熑源嬖跔?zhēng)議。在未來(lái)MWA 微創(chuàng)技術(shù)的減少侵入性治療，避免立即手術(shù)的潛在危害，可能是另一種選擇管理選定的PTMC患者。

本研究結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式術(shù)后復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在納入文獻(xiàn)中，只有LI 等［8］報(bào)道了MWA 組2 例（2/168）術(shù)后癌復(fù)發(fā)，5 例（5/168）術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；開(kāi)放手術(shù)組1 例（1/143）術(shù)后癌復(fù)發(fā)，5 例（5/143）術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這與其他研究微波治療PTMC 相似；如史利利等［15］報(bào)道54 例，隨訪12 個(gè)月，僅1 例術(shù)后淋結(jié)轉(zhuǎn)移，1 例對(duì)側(cè)葉新生PTMC；有大型研究如TENG 等［16］報(bào)道了185 例PTMC，平均隨訪（20.7±8.8）個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這些研究數(shù)據(jù)表明，微波治療PTMC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，一方面是因?yàn)槟[瘤結(jié)節(jié)直徑較小，通常微波消融能直接滅活，另一方面推測(cè)由熱消融激活的抗腫瘤免疫反應(yīng)所致［17］。但不可否認(rèn)，微波消融術(shù)后仍有少數(shù)腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；究其原因可能如下：（1）腫瘤有多中心起源性［15］，尤其是甲狀腺乳頭狀癌，且腫瘤可能造成隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［18］，在術(shù)前的影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)，易出現(xiàn)遺漏；（2）甲狀腺體積較小，當(dāng)癌的位置毗鄰氣管、喉返神經(jīng)、頸總動(dòng)脈、甲狀旁腺時(shí)，消融安全邊緣有限，操作者為預(yù)防損傷上述重要結(jié)構(gòu)，會(huì)相對(duì)減小消融功率、時(shí)間，造成消融不徹底，使原發(fā)癌灶殘留［19］；（3）消融不進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)干預(yù)，為非腫瘤根治性治療。

在我們的納入研究中，LI 等［8］在治療后隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)癌及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)有部分成功地進(jìn)行重復(fù)MWA 治療，再經(jīng)隨訪無(wú)明顯并發(fā)癥及復(fù)發(fā)。由于正常組織平面的扭曲和瘢痕組織引起的纖維化，甲狀腺和淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)性癌的反復(fù)手術(shù)通常具有挑戰(zhàn)性。2017年韓國(guó)甲狀腺消融指南［20］建議可進(jìn)行多次消融以避免嚴(yán)重并發(fā)癥。也已有一些研究報(bào)道［21?23］使用MWA 治療復(fù)發(fā)性甲狀腺癌或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)取得了良好療效。

MWA 是安全的，耐受性良好；我們納入的研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，MWA 組低于開(kāi)放手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MWA 組這個(gè)良好的結(jié)果可能部分是由于使用了移動(dòng)消融技術(shù)、人工液體隔離區(qū)和杠桿撬離法［24?26］，盡量減少熱神經(jīng)損傷，使并發(fā)癥發(fā)生率低；在納入研究中，MWA 組出現(xiàn)的并發(fā)癥較多表現(xiàn)為暫時(shí)性的聲音嘶啞或飲水嗆咳，具體分析主要原因?yàn)橄谀繕?biāo)結(jié)節(jié)緊貼背側(cè)包膜，“液體隔離帶”不充分或者穿刺進(jìn)程中對(duì)腺體及周邊組織擠壓以及消融時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，使“液體隔離帶”縮小，熱損傷導(dǎo)致神經(jīng)損傷；而杠桿撬離法要求術(shù)者具有豐富的實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)，如未掌握好最佳撬離時(shí)機(jī)，易損傷神經(jīng)或殘留腫瘤［24］。開(kāi)放手術(shù)組可能隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，包括術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)的使用，甲狀腺腺葉切除的并發(fā)癥也在減少。另外兩組中沒(méi)有患者出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，如術(shù)后出血、喉頭水腫或呼吸困難等。

納入研究數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)開(kāi)放手術(shù)，WMA 治療PTMC 后甲狀腺功能穩(wěn)定；主要由于開(kāi)放手術(shù)讓患者喪失了自然的內(nèi)源性甲狀腺組織，術(shù)后通常發(fā)生甲狀腺功能的下降，需要終身甲狀腺素替代治療；消融只導(dǎo)致部分正常甲狀腺組織受損，不影響甲狀腺功能，可以避免長(zhǎng)期使用甲狀腺激素替代藥物，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響較小。且消融基本局麻下進(jìn)行，由超聲精準(zhǔn)定位，消融溫度恒定，能快速滅活目標(biāo)腫瘤，手術(shù)用時(shí)少，術(shù)后恢復(fù)快，形成瘢痕小，住院時(shí)間短；相對(duì)開(kāi)放手術(shù)需要全身麻醉、較大切口等有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、瘢痕體質(zhì)、壽命短或需要盡快手術(shù)的患者。

本研究存在一些局限性：（1）未檢索英文和中文之外的語(yǔ)言所發(fā)表的相關(guān)研究，可能會(huì)增大發(fā)表偏倚；（2）研究的樣本量較小，可能會(huì)引起分析結(jié)果的偏倚。此外，本次研究Meta 分析缺乏充分的隨機(jī)、雙盲、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，采取的是非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這可能會(huì)降低研究的質(zhì)量。

總之，根據(jù)研究結(jié)果，MWA 治療PTMC 患者與開(kāi)放手術(shù)治療的療效相當(dāng)，并且其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、無(wú)瘢痕、并發(fā)癥少等，較開(kāi)放手術(shù)具有一定的優(yōu)勢(shì)；但目前研究樣本少、隨訪時(shí)間短，MWA 技術(shù)仍可能存在不確定隱患，如腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移，仍需大樣本長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。