貢海兵，馬睿銳，劉蕾，芮斌，張黎，王從俊

(上海交通大學(xué)附屬松江區(qū)中心醫(yī)院普通外科，上海 201620)

大多數(shù)肝原發(fā)性惡性腫瘤為肝細(xì)胞癌或膽管癌。肝原發(fā)性腺鱗癌(adenosquamous carcinoma ASC)被認(rèn)為是肝膽管癌的罕見(jiàn)亞型，占所有肝膽管癌的2%～3%[1]。文獻(xiàn)報(bào)道較少，多以個(gè)案報(bào)道的形式出現(xiàn)。ASC術(shù)前診斷困難，目前尚無(wú)明確的治療指南，預(yù)后極差。我們于2015年10月27日手術(shù)治療1例肝尾狀葉腫瘤病人，術(shù)后病理提示ASC，術(shù)后行奧沙利鉑200 mg(d1)+替吉奧40 mg (d1～14)+培美曲塞0.8(d1)化療2個(gè)周期后，行常規(guī)分割3D-CRT放射治療1個(gè)月，總放療劑量50 Gy，隨后繼續(xù)原方案化療4個(gè)周期。目前病人已無(wú)瘤生存50個(gè)月，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨 床 資 料

病人，男性，58歲，因“右上腹脹痛不適2個(gè)月”于2015年10月16日入我院診治，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)尿急、尿痛，無(wú)皮膚、鞏膜黃染，無(wú)納差消瘦。無(wú)肝炎、血吸蟲(chóng)、結(jié)核等傳染病史，無(wú)重大手術(shù)、外傷史，否認(rèn)家族相同病史。入院查體：皮膚、鞏膜無(wú)黃染，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，腹平軟，無(wú)壓痛，無(wú)肌衛(wèi)、反跳痛，肝脾肋下未及，未捫及包塊，肝區(qū)叩痛陰性，移動(dòng)性濁音陰性。腹部增強(qiáng)CT檢查(圖1A)：肝尾狀葉占位、約45 mm，肝門(mén)結(jié)構(gòu)受壓，伴周?chē)馨徒Y(jié)腫大。門(mén)脈CTV(圖1B)：門(mén)脈左支近段顯示欠清，肝臟左葉動(dòng)脈期灌注增加，疑門(mén)脈左支近段受侵、肝左葉動(dòng)脈代償性供血增回。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.79×109/L， 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.69×1012/L；肝功能：白蛋白34.5 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶13 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶15 U/L，總膽紅素8.21 μmol/l， 直接膽紅素3.27 μmol/L；腫瘤學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯異常。病人于2015年10月27日行“肝臟尾狀葉腫瘤切除+左半肝切除術(shù)”，術(shù)中常規(guī)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃，術(shù)中見(jiàn)：肝臟尾狀葉腫瘤，約5 cm×5 cm×5 cm，侵犯門(mén)靜脈，包繞肝固有及左肝管、左肝動(dòng)脈。病人術(shù)后恢復(fù)順利，無(wú)出血、膽漏等并發(fā)癥，術(shù)后2周順利出院。術(shù)后病理：腫瘤直徑4 cm，腺鱗癌，大部分為鱗癌，脈管內(nèi)未見(jiàn)癌栓；未見(jiàn)神經(jīng)未見(jiàn)侵犯；肝切緣未見(jiàn)腫瘤浸潤(rùn)，第12組淋巴結(jié)(0/4)，免疫組化(E15-2197)：P40(+)、P63(+)、CK7(+)、CEA(+)、CK19(+)、CK8(部分+)、AFP(-)、Ki-67(+)約30%、CD147(+)(圖2)。病人術(shù)后21 d行第一次化療，方案為：奧沙利鉑200 mg(d1)+替吉奧40 mg (d1～14)+培美曲塞0.8 mg(d1)，化療2個(gè)周期后，行常規(guī)分割3D-CRT放射治療1個(gè)月，總放療劑量50 Gy，隨后繼續(xù)原方案化療4個(gè)周期。化療結(jié)束后，病人按期隨訪，最近一期隨訪為2019年12月，上腹部增強(qiáng)CT(圖1C、D)、胸部CT檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤學(xué)指標(biāo)未見(jiàn)異常。

討 論

ASC由Barr等[2]于1975年首先報(bào)道，多發(fā)于老年人，男性多于女性。組織學(xué)表現(xiàn)為ASC同時(shí)具有腺癌與鱗癌成分，腺癌和鱗癌成分于過(guò)渡區(qū)緊密混合，免疫組化顯示：CK7在腺癌組分中是彌漫性和強(qiáng)陽(yáng)性的，但在鱗狀組分中是弱陽(yáng)性的， P63的表達(dá)局限于鱗癌組分。Kobayashi等[3]報(bào)道肝臟ASC病人的平均生存時(shí)間為8.7個(gè)月，術(shù)后1年、2年和3年的總生存率分別為38.5%、16.2%和10.8%。 Uenishi等[4]報(bào)道肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的1年生存率為68%。所以，與普通的肝膽管癌相比，ASC預(yù)后更差。Takahashi等[5]研究表明，腫瘤中的鱗癌(squamous cell carcinoma SCC)成分具有染色體非整倍性變化和高增殖活性，是造成腫瘤快速生長(zhǎng)和高侵襲性的主要原因。ASC有多種病因，膽管囊腫，肝內(nèi)膽管結(jié)石和原發(fā)性硬化性膽管炎被描述為肝鱗狀和腺鱗癌的易感因素[6-8]。ASC的組織學(xué)發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前主要有兩個(gè)假說(shuō)：其一認(rèn)為伴有長(zhǎng)期慢性感染的先天性膽管囊腫以及膽管內(nèi)慢性炎癥刺激引起膽管上皮的鱗狀化生，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的形成[9-10]。另一種說(shuō)法是ASC起源于原有腺癌細(xì)胞的鱗狀化生[2，11]。有學(xué)者研究表明：ASC中腺癌和鱗狀細(xì)胞成分均為CK7陽(yáng)性，進(jìn)一步提示ASC為腺癌細(xì)胞的鱗狀細(xì)胞化[12]。

因?yàn)锳SC發(fā)病率低，術(shù)前診斷很困難，大多數(shù)ASC在尸檢時(shí)或手術(shù)后確診，只有少數(shù)ASC通過(guò)穿刺活檢確診[5]。大多數(shù)病人以腹痛為最初的癥狀，同時(shí)發(fā)熱和黃疸也較為常見(jiàn)。有學(xué)者報(bào)道血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)水平可能是ASC術(shù)前診斷的有用標(biāo)志，在肝腺鱗癌中血清SCC-Ag水平升高[13]。

ASC發(fā)病率低加之早期診斷困難，所以目前尚無(wú)明確的治療指南，多數(shù)研究者認(rèn)為手術(shù)仍是治療該疾病的主要手段。有研究者指出：ASC術(shù)后放射治療可取得較好的療效，推測(cè)其原因可能為鱗狀細(xì)胞癌對(duì)放射治療較為敏感[14]。也有學(xué)者使用S-1/GEM方案對(duì)ASC病人進(jìn)行化療，取得了一定的療效[15]。此外，有報(bào)道經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療(TACE)，一定程度上改善了病人的預(yù)后[16]。但無(wú)論手術(shù)、放射治療、TACE灌注化療或是靜脈全身化療，均無(wú)法改變ASC預(yù)后差的現(xiàn)狀，無(wú)法有效延長(zhǎng)病人的生存期，目前，對(duì)于該疾病的治療依舊處于摸索階段，尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。

本例病人術(shù)后病理確診為肝腺鱗癌，免疫組化顯示腫瘤內(nèi)同時(shí)含有腺癌免疫組化P63(+)和鱗癌成分免疫組化CK7(+)，術(shù)后化療聯(lián)合放療，且放、化療間隔使用，奧沙利鉑+替吉奧+培美曲塞化療2個(gè)周期后，行常規(guī)分割3D-CRT放射治療1個(gè)月，評(píng)估病人耐受情況后，繼續(xù)原方案化療4個(gè)周期，病人生存期明顯延長(zhǎng)，現(xiàn)已無(wú)瘤生存50個(gè)月，近一期隨訪上腹部CT、胸部CT等均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，AFP、CA199等腫瘤指標(biāo)均未見(jiàn)升高。培美曲塞是一種新的多靶點(diǎn)抗葉酸劑，是葉酸合成途徑中胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的有效抑制劑。進(jìn)而可影響腫瘤細(xì)胞DNA及RNA的合成，使細(xì)胞分裂停止[17]。此外，培美曲塞通過(guò)干擾細(xì)胞分裂，使分裂細(xì)胞停滯于對(duì)放療敏感的G1/S期，進(jìn)而起到放療增敏的效果[18]。培美曲塞合用奧沙利鉑、S-1(替吉奧)化療，聯(lián)合間斷放療在本病例中取得很好的療效，推測(cè)培美曲塞抑制腫瘤增殖的同時(shí)，起到了放療增敏的效果，在整個(gè)治療過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用，本病例的治療方法為原發(fā)性肝腺鱗癌的治療提供了新的思路。