趙靜靜 張康

【關(guān)鍵詞】 腫瘤;腫瘤免疫;髓源性抑制細(xì)胞

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.51?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.013

腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療中起關(guān)鍵作用，髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是免疫微環(huán)境的主要組成部分，具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，其通過(guò)多種機(jī)制使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[1]。去除或減弱其功能有可能恢復(fù)或部分恢復(fù)機(jī)體的免疫功能。因此MDSC是繼Treg細(xì)胞后另外一種備受關(guān)注的細(xì)胞，也有可能成為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。本文就MDSC的產(chǎn)生、增殖及在腫瘤免疫治療中的作用等方面作闡述。

1 MDSC的概述

2007年，Gabrilovich等在研究癌癥患者免疫功能時(shí)發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在一群具有免疫抑制功能的細(xì)胞群，這些細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，并將其命名為MDSC。MDSC來(lái)源于骨髓中的骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞。在機(jī)體穩(wěn)態(tài)條件下，MDSC可在骨髓中迅速分化為粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），并進(jìn)入組織器官發(fā)揮正常的免疫功能[2]。但當(dāng)機(jī)體在病理?xiàng)l件下，如發(fā)生惡性腫瘤、器官移植、自身免疫性疾病和炎癥性疾病等，受某些細(xì)胞因子的作用，MDSC成熟受阻并且數(shù)量也會(huì)增加，在脾臟、癌組織、血液、外周血淋巴組織和炎癥部位均可檢測(cè)到MDSC[3～4]。這些具有免疫抑制功能的MDSC在體內(nèi)大量擴(kuò)增和積蓄，最終會(huì)影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

盡管有部分研究者提出很多關(guān)于MDSC的表面分子標(biāo)志物，但是人類(lèi)腫瘤相關(guān)標(biāo)志物主要是HLA-DR-CD33+CDl4-CDllb+[5～6]。外周血單核細(xì)胞在環(huán)氧化酶-2（COX-2）、前列腺素類(lèi)干細(xì)胞因子（SCF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-6、粒單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）等細(xì)胞因子作用下，通過(guò)激活兩面神激酶（JAK）蛋白家族成員和轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT3）信號(hào)通路，促進(jìn)單核細(xì)胞分化成MDSC增殖和活化，同時(shí)具有免疫抑制功能。另外在腫瘤的局部基質(zhì)細(xì)胞及活化T細(xì)胞分泌的IFN-γ、Toll-受體（TLRs）的配體、IL-13、IL-4和轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）等因子誘導(dǎo)下，使MDSC通過(guò)許多不同的信號(hào)通路活化，也具有免疫抑制功能。

2 MDSC與腫瘤免疫

2.1 MDSC抑制T細(xì)胞的功能

MDSC能通過(guò)多種途徑抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。研究報(bào)道，將腫瘤患者外周血分選的MDSC與CD8+T細(xì)胞進(jìn)行體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞凋亡的比例隨著MDSC比例的增加而顯著增加，而腫瘤細(xì)胞凋亡的比例顯著下降，說(shuō)明MDSC具有誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致T細(xì)胞數(shù)量減少，從而起到抑制免疫功能的作用。MDSC生成的活性氧（ROS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）永久地失去活性并且抑制IFN-γ的合成，甚至破壞T細(xì)胞的應(yīng)答能力[7]。L-精氨酸是T細(xì)胞增殖及活化所必需的氨基酸，MDSC可以通過(guò)高表達(dá)精氨酸酶-1（arginase 1，ARG1）消耗L-精氨酸，缺乏L-精氨酸使 CD3ζ鏈合成受阻，導(dǎo)致T細(xì)胞分化周期停滯于G0-G1期。但ARG1既不是在MDSC中固有表達(dá)的，也不是MDSC介導(dǎo)的抑制所必需的[8]，這有待進(jìn)一步證實(shí)。也有研究顯示，MDSC還可使L-選擇素的表達(dá)減少，介導(dǎo)T細(xì)胞定向遷移到淋巴組織減少，抑制其抗腫瘤免疫效應(yīng)。

2.2 MDSC抑制NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性

MDSC可以抑制NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫。CD247是天然細(xì)胞毒性受體（NCR）NKp46、NKp30和FcγRIII（CD16）的關(guān)鍵亞基。MDSC通過(guò)下調(diào)NK細(xì)胞表面CD247表達(dá)，介導(dǎo)NK細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性與抑制NK細(xì)胞的功能，直接影響腫瘤微環(huán)境[9～10]。在腫瘤組織中巨噬細(xì)胞的數(shù)量雖然較大，但并不具有殺傷腫瘤的作用，而是通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)免疫失能，造成腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。在劇烈炎癥刺激下可誘導(dǎo)MDSC分泌大量的IL-10，使巨噬細(xì)胞分泌的IL-12顯著下調(diào)，導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌IFN-γ減少，最終使得免疫功能低下，從而促進(jìn)了炎癥和腫瘤的發(fā)展[11]。

2.3 MDSC促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖

MDSC也可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）增殖，使腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)[12]。MDSC可通過(guò)相關(guān)效應(yīng)分子、受體配體結(jié)合方式和利用抗原提呈作用誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生。但在不同的腫瘤中，MDSC上調(diào)Treg的機(jī)制各不相同。在人類(lèi)非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)高表達(dá)CD40的MDSC，與Treg的產(chǎn)生密切相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，從新鮮乳腺癌組織中分離出的MDSC使腺苷、吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）表達(dá)顯著增加，這與Treg在腫瘤中的浸潤(rùn)增多和患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3 MDSC在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

目前免疫治療已成為腫瘤治療的新方法，在腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用，治療效果也取得了廣泛的認(rèn)可。免疫抑制是影響腫瘤患者治療效果、預(yù)后的重要原因。而且越來(lái)越多的證據(jù)提示MDSC可能是腫瘤免疫抑制形成的重要基礎(chǔ)。近年來(lái)成為研究腫瘤免疫逃逸作用的熱點(diǎn)。

3.1 判斷腫瘤預(yù)后

臨床治療前，對(duì)患者的預(yù)后判斷顯得很重要。有學(xué)者在研究AML時(shí)發(fā)現(xiàn)，AML患者在診斷時(shí)骨髓中的MDSC（CDllb+CD33high HLA-DR low/-）百分比顯示出高度異質(zhì)性，并且它們可能對(duì)患者的臨床病程和預(yù)后有影響[13]。在結(jié)直腸癌患者臨床預(yù)后評(píng)估方面，外周血MDSC水平的變化有一定的價(jià)值[14]。在腫瘤進(jìn)展期間，大量免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境（TME），其中包括MDSC，處于TME中的MDSC可以解釋腫瘤免疫治療抵抗的原因，并且也是化療后預(yù)后不良的原因[15]。如今，MDSC的特性已逐漸被人們所知，且正在成為抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，大量的臨床研究認(rèn)為MDSC可以作為反映腫瘤進(jìn)展的有價(jià)值的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

3.2 靶向MDSC

目前在多種腫瘤患者體內(nèi)可檢測(cè)到MDSC細(xì)胞明顯升高，比如在非小細(xì)胞肺癌患者[16]、乳腺癌患者[17]、胃癌患者[18]的MDSC數(shù)量明顯高于正常人群外周血中的細(xì)胞數(shù)量，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療密切相關(guān)。抑制或阻止MDSC的增殖就可以恢復(fù)或部分恢復(fù)具體的免疫功能。主要包括以下幾方面。

3.2.1 誘導(dǎo)MDSC正?；?/p>

干細(xì)胞因子（SCF）能促使MDSC從骨髓祖細(xì)胞中產(chǎn)生和進(jìn)一步誘導(dǎo)MDSC分化為成熟DC和巨噬細(xì)胞，因而SCF是關(guān)鍵靶標(biāo)之一。在結(jié)腸癌、肺癌和骨髓細(xì)胞鼠模型中，發(fā)現(xiàn)用酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼和舒尼替尼抑制SCF信號(hào)，可以降低MDSC數(shù)量，并且這與增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)性、腫瘤消退和延長(zhǎng)存活時(shí)間相關(guān)。視黃酸是一類(lèi)維生素A的代謝產(chǎn)物，它能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分化，將干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為各種類(lèi)型的細(xì)胞。視黃酸是一種特定類(lèi)型的全反式維甲酸（ATRA），能夠誘導(dǎo)MDSC分化成熟，進(jìn)而將免疫抑制類(lèi)特性向免疫促進(jìn)類(lèi)特性轉(zhuǎn)變[19];聯(lián)合ipilimumab與ATRA治療的結(jié)果顯示，接受了聯(lián)合ATRA治療組病人MDSC的數(shù)量明顯下降。此外，CD8+T細(xì)胞的激活程度也明顯增強(qiáng)。

3.2.2 殺滅MDSC能提高免疫抗腫瘤效應(yīng)

在惡性黑色素瘤小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)：給予5-氟尿嘧啶或吉西他濱[20]、二烯丙基三硫化物[21]可以選擇性減少M(fèi)DSC數(shù)量[22]。這些消耗MDSC的化療劑量對(duì)其他白細(xì)胞亞群沒(méi)有毒性作用，但抗腫瘤功效卻明顯增強(qiáng)。在路易斯肺癌（LLC）荷瘤小鼠模型中注射Gr-1抗體刪除荷瘤小鼠血液中的MDSC能解除其對(duì)CD8+T細(xì)胞的抑制，減緩腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存期[23]。FULTANG等[24]在對(duì)多種不同類(lèi)型的惡性腫瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)MDSC均表達(dá)CD33蛋白，利用Gemtuzumab Ozogamicin單抗能夠特異性毒性消除MDSC，解除免疫抑制，T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的能力也因此得到了恢復(fù)。抑制腫瘤細(xì)胞的TRAIL-R干擾CCL2的產(chǎn)生，消除腫瘤內(nèi)MDSC，也能抑制腫瘤生長(zhǎng)[25]。

3.2.3 抑制MDSC功能，提高免疫抗腫瘤效應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)[26]，西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非等藥物可通過(guò)減少M(fèi)DSC內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸的濃度，導(dǎo)致iNOS和ARGl的活性升高，達(dá)到抑制MDSC的免疫抑制功能。小劑量DOX應(yīng)用也可有效抑制NB荷瘤小鼠體內(nèi)MDSC，繼而同步抑制CXCLl2及其受體CXCR4表達(dá)，提高效應(yīng)細(xì)胞殺傷效果，有效控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[27]，最近的研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑+MDSC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性CRPC，均收到明顯的緩解效果[28]。

3.2.4 其他

此外，一些阻止MDSC遷移到腫瘤的藥物如硝化阿司匹林、COX2抑制劑也可以通過(guò)抑制COX2活性和PGE2的產(chǎn)生減少M(fèi)DSC運(yùn)輸;抑制MDSC介導(dǎo)的免疫抑制[29]。中藥黃芪多糖也能夠明顯降低肺癌患者外周循環(huán)MDSC水平，改善免疫功能，有效提高臨床療效，而且又能降低化療毒副反應(yīng)[30]。最近有研究報(bào)道，KRAS突變通過(guò)抑制IRF2促進(jìn)CXCL3的表達(dá)，后者可結(jié)合MDSC上的CXCR2，以促進(jìn)MDSC向腫瘤微環(huán)境中遷移與浸潤(rùn);使得結(jié)直腸癌患者對(duì)抗PD-1藥物產(chǎn)生耐藥，如果抑制MDSC向腫瘤微環(huán)境遷移，可以提高IRF2的表達(dá)水平，抗PD-1治療的應(yīng)答越強(qiáng)，取得的效果就越好[31]。

4 結(jié)語(yǔ)

免疫治療的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，它所取得的效果，為癌癥治療方法的探索提供了一個(gè)新的思路，但免疫抑制的問(wèn)題仍待解決。MDSC在腫瘤免疫抑制中占據(jù)重要的角色，越來(lái)越多的研究表明MDSC與腫瘤免疫治療效果密切相關(guān)，因而通過(guò)抑制MDSC功能來(lái)改善腫瘤免疫抑制具有非常重要的意義。雖然目前國(guó)內(nèi)外對(duì)MDSC進(jìn)行了廣泛的研究，取得了重大進(jìn)展。但一些問(wèn)題尚待解決：恢復(fù)正常機(jī)體免疫功能時(shí)，需要減少M(fèi)DSC數(shù)量或抑制活性到什么程度，具體的定量如何？MDSC在腫瘤局部是否可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛锌乖f呈功能的DC？腫瘤局部的MDSC和外周血的MDSC哪個(gè)與腫瘤生長(zhǎng)關(guān)系更密切等等?？傊?，MDSC在腫瘤臨床治療中還存在各種各樣的問(wèn)題，仍需進(jìn)一步研究探索。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] ?YIN Z，LI C，WANG J，et al.Myeloid-derived suppressor cells：Roles in the tumor microenvironment and tumor radiotherapy[J].International journal of cancer，2019，144（5）：933-946.

[2] ?GROTH C，HU X，WEBER R，et al.Immunosuppression mediated by myeloid-derived suppressor cells （MDSCs） during tumour progression[J].Br J Cancer，2019，120（1）：16-25.

[3] ?SALMINEN A，KAARNIRANTA K，KAUPPINEN A.The role of myeloid-derived suppressor cells （MDSC） in the inflammaging process[J].Ageing Res Rev，2018，48：1-10.

[4] ?MA H，XIA C Q.Phenotypic and Functional Diversities of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Autoimmune Diseases[J].Mediators of inflammation，2018，2018：4316584.

[5] ?鐘運(yùn)超，黃靜靜，張騫予，等.鼻咽癌患者外周血HLA-DR-CD33+CDl4-CDllb+的MDSC檢測(cè)[J].重慶醫(yī)學(xué)，2018，47（6）：783-785.

[6] ?李海文，彭瓊，甘惠中，等.髓系來(lái)源免疫抑制性細(xì)胞在胃腺癌組織及癌旁組織中的表達(dá)[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（9）：1065-1067，1111.

[7] ?PARK M J，LEE S H，KIM E K，et al.Interleukin-10 produced by myeloid-derived suppressor cells is critical for the induction of Tregs and attenuation of rheumatoid inflammation in mice[J].Scientific reports，2018，8（1）：3753.

[8] ?BIAN Z，ABDELAAL A M，SHI L，et al.Arginase-1 is neither constitutively expressed in nor required for myeloid-derived suppressor cell （MDSC）-mediated inhibition of T cell proliferation[J].European journal of immunology，2018，48（6）：1046-1058.

[9] ?BRUNO A，MORTARA L，BACI D，et al.Myeloid Derived Suppressor Cells Interactions With Natural Killer Cells and Pro-angiogenic Activities：Roles in Tumor Progression[J].Frontiers in immunology，2019，10：771.

[10] TAI L H，ALKAYYAL A A，LESLIE A L，et al.Phosphodiesterase-5 inhibition reduces postoperative metastatic disease by targeting surgery-induced myeloid derived suppressor cell-dependent inhibition of Natural Killer cell cytotoxicity[J].Oncoimmunology，2018，7（6）：e1431082.

[11] MILLRUD C R，BERGENFELZ C，LEANDERSSON K.On the origin of myeloid-derived suppressor cells[J].Oncotargel，2017，8（2）：3649-3665.

[12] BARNIE P A，ZHANG P，LV H X，et al.Myeloid-derived suppressor cells and myeloid regulatory cells in cancer and autoimmune disorders[J].Exp Ther Med，2017，13（2）：378-388.

[13] LU L C，CHANG C J，HSU C H.Targeting myeloid-derived suppressor cells in the treatment of hepatocellular carcinoma：current state and future perspectives[J].Journal of hepatocellular carcinoma，2019，6：71-84.

[14] 李奕建，鐘世彪，陳利生.外周血 MDSC 水平及 NLR、PLR 比值對(duì)結(jié)直腸癌患者臨床預(yù)后評(píng)估的價(jià)值[J].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志（電子版），2019，9（3）：149-153.

[15] TIAN X，SHEN H，LI Z，et al.Tumor-derivedexosomes，myeloid-derive suppressor cells，and tumor microenvironment[J].Hematol Oncol，2019，12（1）：84.

[16] YAMAUCHI Y，SAFI S，BLATTNER C，et al.Circulating and Tumor Myeloid-derived Suppressor Cells in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer[J].American journal of respiratory and critical care medicine，2018，198（6）：777-787.

[17] SAFARZADEH E，HASHEMZADEH S，Duijf PHG，et al.Circulating myeloid-derived suppressor cells：An independent prognostic factor in patients with breast cancer[J].Journal of cellular physiology，2019，234（4）：3515-3525.

[18] REN W H，ZHANG X R，LI W B，et al.Exosomal miRNA-107 induces myeloid-derived suppressor cell expansion in gastric cancer[J].Cancer Management and Research，2019，11：4023-4040.

[19] TOBIN R P，JORDAN K R，ROBINSON W A，et al.Targeting myeloid-derived suppressor cells using all-trans retinoic acid in melanoma patients treated with Ipilimumab[J].International Immunopharmacology，2018，63：282-291.

[20] SEVKO A，MICHEIS T，VROHLINGS M，et a1.Aniitumor effect of paclitaxel is Mediated by inhibition of myeIoid-derived suppressor eells and chronic inflammation in the spontaneous meIanoma model[J].Immunol，2013，190（5）：2464-2471.

[21] DE CICCO P，ERCOLANO G，RUBINO V，et al.Modulation of the functions of myeloid-derived suppressor cells：a new strategy of hydrogen sulfide anti-cancer effects[J].British Journal of Pharmacology，2020，177（4）：884-897.

[22] ALISSAFI T，HATZIOANNOU A，MINTZAS K，et al.Autophagy orchestrates the regulatory program of tumor-associated myeloid-derived suppressor cells[J].Journal of Clinical Investigation，2018，128（9）：3840-3852.

[23] 王慧茹，潘健.肺癌小鼠模型中刪除MDSCs對(duì)CD8+T細(xì)胞的影響[J].臨床輸血與檢驗(yàn)，2017，19（6）：543-546.

[24] FULTANG L，PANETTI S，NG M，et al.MDSC targeting with Gemtuzumab ozogamicin restores T cell immunity and immunotherapy against cancer[J].EBioMedicine，2019，47：235-246.

[25] HARTWIG T，MONTINARO A，VON KARSTEDT S，et al.The TRAIL-Induced Cancer Secretome Promotes a Tumor-Supportive Immune Microenvironment via CCR2[J].Molecular cell，2017，65（4）：730-742.

[26] ZOLLO M，DI DATO V，SPANO D，et al.Targeting monocyte chemotactic protein-1 synthesis with bindarit induces tumor regression in prostate and breast cancer animal models[J].Clin Exp Metastasis，2012，29（6）：585-601.

[27] 徐偉立，李索林，李萌，等.抑制MDSC對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤荷瘤小鼠CXCL 12/ CXCR4 表達(dá)影響及在免疫治療中的作用[J].中華小兒外科雜志，2019，40（1）：58-63.

[28] LU X，HOMER J W，PAUL E，et al.Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer[J].Nature，2017，543（7647）：728-732.

[29] YU S J，MA C，HEINRICH B，et al.Targeting the crosstalk between cytokine-induced killer cells and myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma[J].Journal of hepatology，2019，70（3）：449-457.

[30] 張衛(wèi)平，冉冉，高聚偉，等.黃芪多糖對(duì)肺癌外周循環(huán) MDSC 的療效影響[J].中國(guó)生化藥物雜志，2017，37（1）：97-100.

[31] LIAO W，OVERMAN M J，BOUTIN A T，et al.KRAS-IRF2 Axis Drives Immune Suppression and Immune Therapy Resistance in Colorectal Cancer[J].Cancer Cell，2019，35（4）：559-572.e7.

（收稿日期：2019-12-12 修回日期：2020-02-24）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：右江民族醫(yī)學(xué)院校級(jí)科研課題（yy2019ky017）

作者簡(jiǎn)介：趙靜靜，女，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤學(xué)。E-mail：2572796490@qq.com

通信作者：張康。E-mail：zlk2827120@126.com

[本文引用格式]趙靜靜，張康.髓源性抑制細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的研究近況[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（4）：300-303.