廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司 （廣東 廣州 510000）

內(nèi)容提要： 血液凈化療法是指應(yīng)用物理、化學(xué)或免疫學(xué)等方法清除體內(nèi)過(guò)多的水分及血中代謝廢物、毒物、自身抗體、免疫復(fù)合物等致病物質(zhì)，以維持體內(nèi)水、電解質(zhì)和酸堿平衡的治療方法。血液透析作為血液凈化療法的一種，是針對(duì)慢性腎衰竭的主要治療手段之一。近年來(lái)隨著透析治療技術(shù)的發(fā)展，國(guó)產(chǎn)透析機(jī)、透析器等器械的注冊(cè)申報(bào)數(shù)量也越來(lái)越多，文章擬對(duì)血液透析治療中幾類主要醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)展開(kāi)探討，以供同行參考交流。

臨床上用于血液透析（Hemodialysis，HD）治療的醫(yī)療器械主要有血液透析機(jī)、血液透析器、血液透析管路、血液透析濃縮物、血液透析用制水設(shè)備、動(dòng)靜脈內(nèi)瘺針、透析液濾過(guò)器等[1]。隨著血透技術(shù)的發(fā)展，上述部分器械已列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》[2]，其按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)即可，但對(duì)于血液透析機(jī)、血液透析器、血液透析濃縮物等幾類器械，因其使用風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.血液透析產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的通用考慮

1.1 臨床試驗(yàn)人群

雖然血液透析類產(chǎn)品種類繁多，功能各異，但血液透析過(guò)程需要不同的血透產(chǎn)品共同參與，因此，不同的血透類產(chǎn)品其臨床試驗(yàn)的入選人群往往具有高度的相似性。

血透類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)原則上應(yīng)選擇患有慢性或急性腎衰竭的成年患者作為受試者。考慮到臨床上急性腎衰竭的患者可能難以篩選，且此類產(chǎn)品的作用效果往往與腎衰竭的疾病進(jìn)展程度關(guān)系不大，因此選擇維持性血液透析的患者作為研究受試者可能更具可行性（如患有慢性腎衰竭且既往12周內(nèi)接受維持性血液透析、血液濾過(guò)或血液透析濾過(guò)的患者）。維持性血液透析的患者作為此類產(chǎn)品的主要預(yù)期使用人群，具有內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，入組容易，風(fēng)險(xiǎn)可控的特點(diǎn)。

需要注意的是，對(duì)于具有特殊功能及適用環(huán)境的產(chǎn)品，人群選擇應(yīng)針對(duì)其預(yù)期的使用環(huán)境進(jìn)行考慮。

1.2 非試驗(yàn)因素的控制

如前所述，血液透析過(guò)程需要不同的配套耗材共同參與，因此血液透析的療效實(shí)際上是多種器械的共同作用，易受不同處理因素的影響，因此在一個(gè)臨床試驗(yàn)中，需盡量控制非試驗(yàn)因素，排除其他非研究器械對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾。如在透析機(jī)的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)盡量保證試驗(yàn)組與對(duì)照組使用相同的透析器，否則不同透析器之間的超濾系數(shù)差異將嚴(yán)重干擾試驗(yàn)產(chǎn)品的療效評(píng)價(jià)。

2.血液透析機(jī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

血液透析機(jī)通常由透析液流量及脫水控制模塊、透析液濃度監(jiān)控模塊、溫度監(jiān)控模塊、漏血監(jiān)測(cè)模塊、血液循環(huán)監(jiān)控模塊和消毒模塊組成[3]。由于血液透析機(jī)主要通過(guò)控制跨膜壓、血液流速及透析液流速對(duì)透析過(guò)程進(jìn)行控制，為評(píng)價(jià)其對(duì)上述關(guān)鍵參數(shù)的控制性能，其臨床試驗(yàn)需要對(duì)水及溶質(zhì)的清除進(jìn)行觀察和評(píng)價(jià)。

基于上述考慮，一般選擇超濾量或脫水精確性作為此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇肌酐、尿素氮、β2-MG下降率、透析有效率（Spkt/v評(píng)價(jià)）等作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

當(dāng)選擇超濾量（即患者脫水量）作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，試驗(yàn)產(chǎn)品的超濾量與對(duì)照產(chǎn)品相比應(yīng)既不能多也不能少，因此宜采用“等效性檢驗(yàn)”作為臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)類型。同時(shí)，由于臨床上針對(duì)不同患者所設(shè)定的超濾量不同，而“等效性”的前提是試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品設(shè)定相同的超濾量，此時(shí)若采用平行陽(yáng)性對(duì)照設(shè)計(jì)則難以控制個(gè)體差異，缺乏“等效”的前提。為排除“個(gè)體化治療”帶來(lái)的影響，在條件允許的情況下可酌情考慮交叉設(shè)計(jì)，即對(duì)于同一個(gè)患者分別使用試驗(yàn)產(chǎn)品及對(duì)照產(chǎn)品使用相同的治療參數(shù)進(jìn)行干預(yù)。需要注意的是，即使對(duì)于同一受試者，其超濾量設(shè)置在連續(xù)兩次透析治療之間也有可能不同，因此兩次干預(yù)之間的洗脫期設(shè)置不應(yīng)僅僅從普通透析時(shí)間間隔進(jìn)行考慮。作為交叉設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與難點(diǎn)之一，洗脫期的設(shè)置應(yīng)與研究者作充分的討論。原則上兩次干預(yù)的透前體重應(yīng)盡可能相近。

雖然交叉設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效能相對(duì)較高，其往往比平行設(shè)計(jì)具有更低的樣本量，但在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，不應(yīng)盲目為了降低樣本量而采用交叉設(shè)計(jì)，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行選擇，特別是洗脫期的設(shè)置及不良事件的相關(guān)性判斷需要嚴(yán)格的評(píng)估和考量，盲目使用交叉設(shè)計(jì)將大大增加產(chǎn)品的審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)。

為使試驗(yàn)易于把控，縮短試驗(yàn)周期，血液透析機(jī)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)也可以采用平行陽(yáng)性對(duì)照的設(shè)計(jì)方式，需要注意的是，若采用平行陽(yáng)性對(duì)照設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)可選為脫水精確性，檢驗(yàn)類型應(yīng)為優(yōu)效或非劣效性檢驗(yàn)，證明試驗(yàn)產(chǎn)品的脫水精確性優(yōu)于或非劣于對(duì)照產(chǎn)品。

無(wú)論采用何種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式，血液透析機(jī)臨床試驗(yàn)的均離不開(kāi)對(duì)“脫水量”評(píng)價(jià)，故如何測(cè)量受試者的實(shí)際脫水量是此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。對(duì)于僅進(jìn)行血液透析治療的臨床試驗(yàn)，可稱量透析前后的透析液重量及透析后的廢液重量，通過(guò)廢液重量與已使用的透析液重量的差值計(jì)算受試者的實(shí)際脫水量；對(duì)于進(jìn)行血液透析濾過(guò)治療的臨床試驗(yàn)，如聯(lián)機(jī)透析濾過(guò)治療，因透析液、置換液采用聯(lián)機(jī)制備，其量值難以直接測(cè)量，故采用受試者治療前后的體重差值進(jìn)行實(shí)際脫水量的計(jì)算可能更具可行性。需要注意的是，體重稱量時(shí)應(yīng)注意使受試者治療前后的隨身物品一致，且在治療過(guò)程中對(duì)需對(duì)受試者的進(jìn)食/飲水進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般建議受試者在治療過(guò)程中的飲水量不超過(guò)100mL。

值得注意的是，我國(guó)CMDE于2019年6月27日發(fā)布了征集參與《血液透析設(shè)備注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》編制工作的相關(guān)企業(yè)及單位信息的通知，標(biāo)志著血液透析機(jī)的審評(píng)和監(jiān)管更加規(guī)范、合理、科學(xué)，建議擬開(kāi)展此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的企業(yè)對(duì)此予以關(guān)注。

3.血液透析器臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

血液透析器是血液透析治療中溶質(zhì)和水交換的場(chǎng)所，是血液透析治療的核心部分，其通常由外殼、纖維膜、O型環(huán)、封口膠、端蓋組成，利用半透膜的原理，以彌散、對(duì)流、濾過(guò)等方式清除血液內(nèi)的有害物質(zhì)[3]。血液透析器以中空纖維型最為常用，其在臨床上一般與血液透析裝置配合使用，用于供慢性腎功能衰竭及藥物中毒等患者進(jìn)行血液透析治療。

在受試者選擇方面，若試驗(yàn)產(chǎn)品為高通量的血液透析器，受試者選擇時(shí)需考慮其既往是否接受過(guò)高通量血液透析，避免部分患者因不耐受高通量血液透析而出現(xiàn)過(guò)多的不良事件。同理，若試驗(yàn)產(chǎn)品為血液透析濾過(guò)器，則還需考慮患者能否耐受血液透析濾過(guò)所需要的高血流量治療。

鑒于血液透析器類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)一般選擇材料、技術(shù)參數(shù)等相同或相近的產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組與對(duì)照組的溶質(zhì)清除率較為接近，故一般采用非劣效性檢驗(yàn)作為臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)類型。在血液透析的過(guò)程中，血液中溶質(zhì)濃度隨時(shí)間有較大的波動(dòng)，因此透析器溶質(zhì)清除/下降率的標(biāo)準(zhǔn)差往往較大，此時(shí)非劣界值的選取尤為重要。如果非劣界值選擇過(guò)小，臨床試驗(yàn)將難以達(dá)到假設(shè)檢驗(yàn)要求，而界值過(guò)大則又沒(méi)有臨床意義。建議企業(yè)在設(shè)置非劣界值時(shí)，可參考與申報(bào)產(chǎn)品相似產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)，根據(jù)這些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)合理預(yù)估非劣界值。此外，企業(yè)在文獻(xiàn)查閱時(shí)，還應(yīng)關(guān)注文獻(xiàn)的試驗(yàn)流程與方案試驗(yàn)流程的異同。如果兩者差異過(guò)大，則數(shù)據(jù)的選擇需要更加謹(jǐn)慎。

在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，雖然慢性腎衰竭為非自愈性疾病且與器械相關(guān)的不良事件多為短期不良事件，符合交叉設(shè)計(jì)的要求，但血液透析器對(duì)溶質(zhì)的清除效果除與血液流速相關(guān)外，還與纖維膜兩側(cè)的溶質(zhì)濃度有關(guān)。對(duì)于以溶質(zhì)清除率/下降率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，上一階段的干預(yù)可能對(duì)下一階段的干預(yù)產(chǎn)生一定的影響。此時(shí)若采用交叉設(shè)計(jì)，當(dāng)兩個(gè)階段的透前實(shí)驗(yàn)室檢查差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)面臨較大的審評(píng)挑戰(zhàn)。

基于以上考慮，此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)推薦使用平行設(shè)計(jì)。平行設(shè)計(jì)可確保臨床試驗(yàn)的影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組的分布中趨于相似，具有試驗(yàn)質(zhì)量易于控制、試驗(yàn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。

4.血液透析管路設(shè)計(jì)要點(diǎn)

血液透析管路通常由血液側(cè)管路（動(dòng)脈管路、靜脈管路）和其他輔助管路組成，用于血液透析治療中，承擔(dān)血液通路的體外循環(huán)功能[3]。常規(guī)的透析管路已經(jīng)納入到《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》（2019年修訂稿征求意見(jiàn)稿）中，其有較大的機(jī)會(huì)豁免臨床試驗(yàn)。但對(duì)于采用了新材料、新作用機(jī)制、新功能的產(chǎn)品，則仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

與一般的透析類產(chǎn)品不同，透析管路臨床試驗(yàn)重點(diǎn)在于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的生物相容性以及與其他器械配合使用時(shí)的順應(yīng)性，在臨床試驗(yàn)人群選擇時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用于何種體外循環(huán)環(huán)境中，如血液接觸時(shí)間（產(chǎn)品用于間歇性血液透析還是持續(xù)性血液透析）、血液流量、管路所接觸的血液成分（全血還是血漿）、配合使用的器械等。

血液透析管路往往有多個(gè)型號(hào)規(guī)格，選取何種型號(hào)規(guī)格進(jìn)行試驗(yàn)是此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。根據(jù)《一次性使用血液透析管路注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[4]的要求，應(yīng)選擇原材料和組件最全，經(jīng)過(guò)全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)的型號(hào)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，產(chǎn)生的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可覆蓋其他型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品。需要注意的是，當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品不同型號(hào)分別用于不同的體外循環(huán)條件（如不同型號(hào)之間血液接觸時(shí)間不同、不同型號(hào)間接觸的血液成分不同等）或材料存在較大差異（如不同型號(hào)之間采用完全不同的增塑劑等）時(shí)，不同型號(hào)之間可能需要分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

血液透析管路類產(chǎn)品的效果觀察及評(píng)價(jià)具體參照相關(guān)指導(dǎo)原則的要求即可。因管路通暢、無(wú)凝血、無(wú)堵塞是保證血液透析成功的基本條件，故此類產(chǎn)品應(yīng)具有較高的“透析成功率”且界值不宜過(guò)大。一般建議此類產(chǎn)品的“透析成功率”不低于95%。

5.血液透析濃縮物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

血液透析濃縮物通常由A劑和B劑組成。其工作原理是與透析治療用水配制成透析液，通過(guò)透析器清除體內(nèi)代謝廢物，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡[3]。此類產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)選擇離子濃度相同或近似的已上市產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，若申報(bào)產(chǎn)品的離子濃度與目前已上市的產(chǎn)品有較大的差異，則建議先開(kāi)展小樣本預(yù)實(shí)驗(yàn)，以初步觀察產(chǎn)品的安全性及有效性[5]。

根據(jù)《血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求，透析濃縮物類臨床試驗(yàn)一般選擇“達(dá)標(biāo)率”作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。具體達(dá)標(biāo)率的含義及血樣采集方式參考相關(guān)指導(dǎo)原則即可，需要注意的是，對(duì)于穩(wěn)定透析的患者，其內(nèi)環(huán)境與正常人不同，因此不建議以實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的正常范圍作為“達(dá)標(biāo)”標(biāo)準(zhǔn)；另外，不同研究中心使用的檢測(cè)試劑盒不同，從而導(dǎo)致不同中心之間“達(dá)標(biāo)”的標(biāo)準(zhǔn)也可能有所差異，故此類臨床試驗(yàn)中，具體的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)需要與研究者進(jìn)行充分討論。

6.小結(jié)

血液透析類產(chǎn)品臨床應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)成熟，部分產(chǎn)品也有相應(yīng)的《指導(dǎo)原則》予以參考，故試驗(yàn)方案整體的設(shè)計(jì)思路難度不大。雖然不同的血液透析類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)入選人群相似，治療過(guò)程基本相同，但不同產(chǎn)品考慮重點(diǎn)并不相同，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式及樣本量也有較大的差別，因此在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的過(guò)程中不能盲目套用不同產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路。

由于血液透析類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)一般包含實(shí)驗(yàn)室定量評(píng)價(jià)指標(biāo)，其數(shù)據(jù)波動(dòng)大，易受非試驗(yàn)因素的影響，在對(duì)照產(chǎn)品選擇、測(cè)量偏倚控制、檢查時(shí)間窗選取等方面需要謹(jǐn)慎考慮。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的過(guò)程中，不僅要評(píng)估非試驗(yàn)因素對(duì)試驗(yàn)

結(jié)果的影響，還要考慮臨床實(shí)際可操作性的問(wèn)題。多方溝通、充分評(píng)估是設(shè)計(jì)好此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵。