張世慶 孫嘉懌 許 琳 劉曉義

1 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

2 藥政新觀察 （北京 100012）

3 德恒上海律師事務(wù)所 （上海 200080）

內(nèi)容提要： 醫(yī)療器械技術(shù)審評因事關(guān)公眾健康，所以其質(zhì)量和效率一直是社會關(guān)注的焦點，而技術(shù)審評的發(fā)展和提高離不開審評科學(xué)的建立和完善，因此對于審評科學(xué)的研究是提高技術(shù)審評質(zhì)量和效率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。文章對審評科學(xué)相關(guān)內(nèi)容進行了探討，首次提出了醫(yī)療器械技術(shù)審評科學(xué)的概念，并對其內(nèi)涵和組成進行了界定，在此基礎(chǔ)上，提出了支撐審評科學(xué)的5個子系統(tǒng)，包括安全有效技術(shù)要求、注冊申報資料、生產(chǎn)質(zhì)量管理體系、風(fēng)險受益判定、審評質(zhì)量管理體系等，此外還對審評科學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)進行了簡單介紹，以期能為相關(guān)人員提供借鑒。

技術(shù)審評是依據(jù)醫(yī)療器械安全有效技術(shù)要求，對風(fēng)險受益進行判定，做出產(chǎn)品是否安全有效結(jié)論的過程。技術(shù)審評是醫(yī)療器械注冊管理的有力技術(shù)支撐，是產(chǎn)品安全有效的重要保障。本文就審評科學(xué)的概念、內(nèi)涵進行了簡單介紹，就原則、組成和基礎(chǔ)等內(nèi)容及互相之間的關(guān)系進行了初步探討，以期能為相關(guān)人士提供參考和進一步研究的基礎(chǔ)，以推動我國審評科學(xué)的持續(xù)進步，更好地滿足公眾健康的需求。

1.我國醫(yī)療器械技術(shù)審評發(fā)展歷程

隨著社會的進步，公眾的健康需求不斷提高，科技的迅猛發(fā)展，新產(chǎn)品、新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，加之醫(yī)療器械種類繁多，結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜，涉及不同的學(xué)科門類，醫(yī)療器械技術(shù)審評面臨諸多新的挑戰(zhàn)，上述因素決定了技術(shù)審評應(yīng)該是一個動態(tài)發(fā)展、不斷完善的過程。因此，有必要對技術(shù)審評進行系統(tǒng)研究，認(rèn)識其內(nèi)涵、原則、組成、方法和體系，以不斷提高技術(shù)審評的質(zhì)量和效率，使審評工作更加制度化、規(guī)范化、科學(xué)化，更好地適應(yīng)社會和科技的進步，這就是“醫(yī)療器械技術(shù)審評科學(xué)”（以下簡稱“審評科學(xué)”）。

我國開展醫(yī)療器械技術(shù)審評至今已有二十余年，大致經(jīng)歷了三個階段：第一階段是核對式審評，主要是對照國家以及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進行審評，屬于起步階段，要求相對簡單；第二階段是研究式審評，是在第一階段的基礎(chǔ)上對其中相對風(fēng)險較高的部分進行重點審評，該階段比上一階段風(fēng)險意識有所提高；第三階段是風(fēng)險式審評，是在產(chǎn)品安全有效技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，通過對產(chǎn)品風(fēng)險受益進行判定，以得出審評結(jié)論。該階段已經(jīng)逐漸靠近審評的實質(zhì)，與國際通行的審評方式和標(biāo)準(zhǔn)日趨一致。

2.審評科學(xué)的概念和內(nèi)涵

審評科學(xué)是指通過研究技術(shù)審評組成架構(gòu)、運行和發(fā)展規(guī)律，不斷創(chuàng)新醫(yī)療器械技術(shù)審評工具和方法，構(gòu)建完善的醫(yī)療器械技術(shù)審評體系，全面提升醫(yī)療器械技術(shù)審評中各項決策科學(xué)性，以更好地順應(yīng)醫(yī)療器械監(jiān)管需求和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

審評科學(xué)的研究對象是涉及技術(shù)審評的各個組成部分和要素，如技術(shù)審評程序和質(zhì)量管理體系、注冊申報資料、生產(chǎn)質(zhì)量管理體系、安全有效技術(shù)要求、風(fēng)險受益判定等。由此可見，審評科學(xué)是一個跨學(xué)科的知識體系，涵蓋了包括管理學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、物理、化學(xué)、機械、光學(xué)、電學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等多個學(xué)科，且具有動態(tài)發(fā)展、不斷調(diào)整完善的特點。

3.審評科學(xué)的原則

醫(yī)療器械技術(shù)審評是一個動態(tài)發(fā)展的過程，對其要求會隨不同的社會發(fā)展階段和科技水平變化而不斷調(diào)整，審評科學(xué)應(yīng)不斷完善技術(shù)審評，確保與社會和科技的發(fā)展相適應(yīng)。審評科學(xué)堅持以下原則。

3.1 開放性

技術(shù)審評是隨著社會認(rèn)知、科技進步而不斷變化和發(fā)展的，因此應(yīng)秉持開放的思想，全方位、多視角的開展技術(shù)審評相關(guān)工作，不斷思考、嘗試和接受新知識、新觀點，不能因循守舊，固步自封。

3.2 質(zhì)疑性

質(zhì)疑是科技進步的開端，任何科學(xué)都應(yīng)是經(jīng)得起質(zhì)疑的。質(zhì)疑性是開放性的前提，開放性是質(zhì)疑性的補充。質(zhì)疑性原則要求技術(shù)審評中提出的科學(xué)論點必須有充足的證據(jù)來支持，做到有理有據(jù)。

3.3 科學(xué)規(guī)則

科學(xué)規(guī)則是確保在從事專業(yè)活動時，都應(yīng)采用確定的方法、過程和技術(shù)。審評科學(xué)應(yīng)在具備普適性的科學(xué)基礎(chǔ)上開展研究，不僅保證“技術(shù)”的科學(xué)，還保證“審評”的科學(xué)。

3.4 倫理規(guī)則

這一規(guī)則包括真實、透明和道德三個要素。醫(yī)療器械技術(shù)審評應(yīng)堅持倫理原則，確保醫(yī)療器械使用者、患者的安全、健康和合法權(quán)益；確保過程真實、證據(jù)真實、結(jié)果真實；對于公眾無法理解的復(fù)雜問題，技術(shù)審評部門有責(zé)任以其能理解的語言，向公眾予以解釋。

3.5 可再現(xiàn)性

所謂可再現(xiàn)性是指可能受社會和思想因素影響的科學(xué)論點，能被其他具備類似的資質(zhì)、能力、必要設(shè)備及工具的人或機構(gòu)重現(xiàn)。在同等條件的情況下，技術(shù)審評結(jié)果的一致性應(yīng)不以人員、機構(gòu)等因素為轉(zhuǎn)移，可重現(xiàn)性是對技術(shù)審評科學(xué)性的有力證明。

4.審評科學(xué)的組成

4.1 安全有效技術(shù)要求

技術(shù)審評的目標(biāo)是確保上市產(chǎn)品的安全有效。雖然不同產(chǎn)品之間差異很大，但是對于風(fēng)險受益判定的原則，不同組織和機構(gòu)的認(rèn)知是一致的。在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，IMDRF發(fā)布了《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（以下簡稱《基本原則》），對風(fēng)險和性能的要求進行了統(tǒng)一描述，提出了確保醫(yī)療器械安全有效的基本原則?！痘驹瓌t》涵蓋了醫(yī)療器械設(shè)計、生產(chǎn)、質(zhì)量管理體系等全生命周期各個方面，內(nèi)容清晰、準(zhǔn)確、嚴(yán)謹(jǐn)，是國際公認(rèn)的產(chǎn)品安全有效最基本的、也是最重要的技術(shù)要求。

在實際的審評過程中，不同的產(chǎn)品，風(fēng)險各異，技術(shù)要求也各有側(cè)重。為確保技術(shù)審評的可操作性，對于不同類別的產(chǎn)品，依據(jù)《基本原則》和產(chǎn)品特點，制定相應(yīng)的注冊申報指導(dǎo)原則和審評要點，用于指導(dǎo)實際審評，比如《心臟支架產(chǎn)品注冊審評指導(dǎo)原則》《軟件類產(chǎn)品審評要點》等，對于提高審評的質(zhì)量和效率發(fā)揮了重要作用。

4.2 生產(chǎn)質(zhì)量管理體系

因為事關(guān)公眾健康安全，所以技術(shù)審評的對象，是在一定的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下，質(zhì)量穩(wěn)定且能持續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，不是在實驗室里做出來的少量樣品，所以生產(chǎn)質(zhì)量管理體系也是技術(shù)審評關(guān)注的重點之一。

醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系主要包括機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、采購、設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、銷售和售后服務(wù)、不合格品控制、不良事件監(jiān)測、分析和改進等。體系中每個環(huán)節(jié)的運行都是一個子循環(huán)的PDCA，一般包括體系策劃、形成文件、執(zhí)行要求、形成記錄。體系內(nèi)各環(huán)節(jié)之間相互作用、相互影響，從而保證體系充分、有效地運行。

4.3 注冊申報資料

注冊申報資料是產(chǎn)品安全有效的直接證據(jù)，是技術(shù)審評的主要客體，審評人員通過審閱和評價注冊申報資料，依據(jù)相關(guān)技術(shù)要求進行風(fēng)險受益判定，得出產(chǎn)品是否安全有效的結(jié)論。注冊申報資料涵蓋了設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)工藝、性能驗證等重要環(huán)節(jié)，主要滿足產(chǎn)品安全有效應(yīng)達到的基本要求和相關(guān)驗證資料、在產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險點及應(yīng)對措施等內(nèi)容。

注冊申報資料共分為6個章節(jié)，包括監(jiān)管相關(guān)文件、綜述資料、非臨床研究資料、臨床研究資料、說明書標(biāo)簽、質(zhì)量體系管理相關(guān)資料。每個章節(jié)相對獨立，自成一體，互相聯(lián)系，又互相支撐，設(shè)定科學(xué)，脈絡(luò)清晰，為申請人整理和準(zhǔn)備安全有效證據(jù)提供了清晰的指導(dǎo)。

4.4 風(fēng)險受益判定

醫(yī)療器械沒有絕對的安全，所謂安全有效通常是指在產(chǎn)品剩余風(fēng)險可接受的情況下，醫(yī)療器械可發(fā)揮預(yù)期功能，即“相對受益，風(fēng)險可接受”。因此，風(fēng)險受益判定就成了衡量產(chǎn)品是否相對且合理達到安全有效的一把尺子。風(fēng)險和受益之間聯(lián)系錯綜復(fù)雜，風(fēng)險受益判定過程也受多個因素影響，需要系統(tǒng)綜合地對風(fēng)險和受益進行評估，才能完成對醫(yī)療器械的評價。

醫(yī)療器械風(fēng)險受益評估主要包括三個方面：器械受益的評價、風(fēng)險的評價以及其他影響風(fēng)險受益的因素。

受益的評價主要考慮四個方面的內(nèi)容：一是受益的類型；二是受益的大小；三是受益的概率；四是受益的持續(xù)時間。

風(fēng)險的評價主要考慮四個要素：一是與器械使用有關(guān)的傷害的嚴(yán)重度和類型；二是傷害事件的概率；三是傷害事件的持續(xù)時間；四是假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險。

其他影響風(fēng)險受益的因素主要包括證據(jù)的不確定性、以患者為中心的評估和患者報告結(jié)局、疾病的表征、患者偏好、可供選擇的替代治療或診斷、風(fēng)險降低和適應(yīng)癥限制、上市后數(shù)據(jù)和解決臨床需求的新技術(shù)等。

4.5 技術(shù)審評質(zhì)量管理體系

技術(shù)審評應(yīng)具有穩(wěn)定性和可重現(xiàn)性，審評結(jié)果不應(yīng)因人員或機構(gòu)的變化而改變，因此需建立審評質(zhì)量管理體系以實現(xiàn)上述目標(biāo)。所謂審評質(zhì)量管理體系，即為實施醫(yī)療器械技術(shù)審評質(zhì)量管理所需的質(zhì)量方針、組織機構(gòu)、職能職責(zé)、活動內(nèi)容、操作程序、人員設(shè)施、資源配置等要素的總和。

體系的作用：①要確保技術(shù)審評能夠滿足相關(guān)要求，審評的可及性和可預(yù)見性能夠得到保障；②要推動體系的向前發(fā)展，進一步提高質(zhì)量和效率，實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展（圖1）。體系中各質(zhì)量要素是一個有機的整體，互相依賴、互相作用，需要進行系統(tǒng)的管理，同時需對組成體系的各個過程加以識別、理解和管理，以達到實現(xiàn)質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)的效果。

圖1. 審評質(zhì)量管理體系

5.審評科學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)

基于《基本原則》的主要內(nèi)容，不難發(fā)現(xiàn)，即使不同醫(yī)療器械差異較大，但關(guān)注點是相通的，有其共性和通用的基本要求，如生物相容性要求、有效期和包裝要求、電氣安全要求等，對于這些要求已經(jīng)形成了相對成熟的評價方法和策略。不同的產(chǎn)品，要求的內(nèi)容和指標(biāo)可能不一，評價方法和程序是國內(nèi)外公認(rèn)的，制造商可直接采用其中的試驗方法或程序進行驗證和確認(rèn)。這些相對固定的要求和評價手段，就是審評科學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)，其對于安全有效技術(shù)要求的制定起到了重要的支撐作用。

技術(shù)基礎(chǔ)中常見的技術(shù)要求和評價手段包括：生物相容性評價，生物安全性評價，動物試驗，臨床評價，滅菌和消毒，有效期和包裝，電氣安全，電磁兼容，軟件和網(wǎng)絡(luò)安全，有源醫(yī)療器械使用期限，診斷試劑的性能評價，穩(wěn)定性和陽性判斷值及參考區(qū)間等。

需要注意的是，技術(shù)基礎(chǔ)是所有醫(yī)療器械技術(shù)要求和評價手段的集合，不同醫(yī)療器械可能僅對技術(shù)基礎(chǔ)中的幾個方面適用。比如一次性使用無源類產(chǎn)品，可能涉及生物相容性評價、臨床評價、滅菌、有效期和包裝等，若產(chǎn)品來源于動物的組織或器官，可能還需要進行生物安全性評價。

6.審評科學(xué)相關(guān)內(nèi)容探討

6.1 關(guān)于審評科學(xué)的原則

技術(shù)審評是一個開放的動態(tài)發(fā)展體系，對其要求會隨不同的社會發(fā)展階段和科技水平變化而不斷調(diào)整，所以審評科學(xué)應(yīng)確保技術(shù)審評堅持開放性、質(zhì)疑性和科學(xué)性原則，能及時吸納科技發(fā)展的最新成果，又能防控科技迅速發(fā)展帶來的風(fēng)險，為公眾健康水平的提高提供正向作用力。

技術(shù)審評的醫(yī)學(xué)用途和最終目的是確保醫(yī)療器械使用者、患者的安全、健康和合法權(quán)益，其運行系統(tǒng)和審評結(jié)果應(yīng)具有相對的穩(wěn)定性，不應(yīng)隨審評主體或客體的變化而改變，所以審評科學(xué)應(yīng)確保技術(shù)審評堅持倫理性和可重現(xiàn)性的原則，確保審評的公開、公正和信息的真實透明，切實履行和承擔(dān)被賦予的社會責(zé)任，維護公眾健康。

6.2 審評科學(xué)5個子系統(tǒng)之間的關(guān)系

審評科學(xué)的組成主要包括安全有效技術(shù)要求、生產(chǎn)質(zhì)量管理體系、注冊申報資料、風(fēng)險受益判定、和審評質(zhì)量管理體系等5個子系統(tǒng)（見圖2）。其中，安全有效技術(shù)要求是核心，是其他子系統(tǒng)的重要依據(jù)；生產(chǎn)質(zhì)量管理體系是注冊申報資料的基礎(chǔ)和前提，確保了注冊申報資料科學(xué)性和合規(guī)性；注冊申報資料是風(fēng)險受益判定的主要依據(jù)，確保了風(fēng)險受益判定的可及性；審評質(zhì)量管理體系為風(fēng)險受益判定提供了制度保障，確保了審評結(jié)果的穩(wěn)定性和可重現(xiàn)性。

圖3. 安全有效技術(shù)要求的主體文件體系

安全有效技術(shù)要求是生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)需要遵循的準(zhǔn)則，注冊申報資料來源于生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，所以也應(yīng)遵循安全有效技術(shù)要求。在技術(shù)審評過程中，不同類別產(chǎn)品的風(fēng)險受益判定過程和結(jié)果需依據(jù)安全有效技術(shù)要求，比如各類產(chǎn)品的注冊審評指導(dǎo)原則和審評要點等，因此，安全有效技術(shù)要求是不同醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險受益判定具體化和標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果，與此同時，安全有效技術(shù)要求又為風(fēng)險受益判定的發(fā)展提供了基礎(chǔ)和支撐。審評質(zhì)量管理體系的核心是確保能夠依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險制定相應(yīng)的審評策略和規(guī)則，比如三類高風(fēng)險產(chǎn)品，需采用科學(xué)的審評模式，所以安全有效技術(shù)要求對于審評策略和方式的制定也有指導(dǎo)作用。上述5個子系統(tǒng)聯(lián)系緊密，相互作用，互相支撐，共同組成了審評科學(xué)的主體結(jié)構(gòu)。

6.3 關(guān)于安全有效技術(shù)要求

在安全有效技術(shù)要求子系統(tǒng)中，《基本原則》是各類技術(shù)性指導(dǎo)文件制定的基礎(chǔ)和主要依據(jù)。其中，注冊申報指導(dǎo)原則描述的對象一般是某一類成熟產(chǎn)品，技術(shù)要求已形成規(guī)律，審評機構(gòu)和制造商均可以參考使用。技術(shù)審評要點主要是面對審評機構(gòu)，主要分為兩種情況，一種是創(chuàng)新產(chǎn)品，對其風(fēng)險的認(rèn)識還不完全，需要在實踐中不斷摸索，是一種階段性成果；另一種是需求量較大的成熟產(chǎn)品，以便為其提供更為詳盡的指導(dǎo)，審評更加規(guī)范。

醫(yī)療器械的設(shè)計研發(fā)涉及多個學(xué)科，安全有效基本要求的建立取決于相關(guān)學(xué)科知識體系的研究和發(fā)展水平，在這些學(xué)科知識前提下形成了的不同醫(yī)療器械相應(yīng)的技術(shù)要求及評價手段，其中共性、通用且相對成熟要求和評價手段，即審評科學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)，為注冊申報指導(dǎo)原則和技術(shù)審評要點建立提供知識支持，三者之間互相補充，又相對獨立，與《基本原則》共同組成了安全有效技術(shù)要求的主體文件體系（見圖3）。

7.小結(jié)

審評科學(xué)主要的研究對象是與醫(yī)療器械技術(shù)審評密切相關(guān)的各種元素，目的是完善結(jié)構(gòu)組成和運行體系，以適應(yīng)社會和科技的進步。因為事關(guān)公眾健康，所以技術(shù)審評應(yīng)具備科學(xué)性、前瞻性、穩(wěn)定性、可復(fù)制性等特點，上述因素決定了審評科學(xué)研究應(yīng)秉持的5大原則，即開放性、質(zhì)疑性、科學(xué)性、倫理、可重現(xiàn)性。

審評科學(xué)主要由5個子系統(tǒng)構(gòu)成，核心是安全有效技術(shù)要求，其主要表現(xiàn)形式為系列注冊申報指導(dǎo)原則和審評要點，上述文件制定的重要依據(jù)是《基本原則》。不同的醫(yī)療器械產(chǎn)品，安全有效技術(shù)要求各異，其共通的評價手段和方法，就是審評科學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)，也是產(chǎn)品安全有效技術(shù)要求的重要組成部分。

社會和科技在不斷前進，對審評科學(xué)的理解和研究也應(yīng)是一個不斷深化、不斷進步的過程，本文系統(tǒng)闡述了審評科學(xué)的部分理念，尚有許多不足之處，相信隨著越來越多專家和學(xué)者的參與，審評科學(xué)會不斷進步成熟，更好地服務(wù)大眾。