陳方超

（信息產業(yè)電子第十一設計研究院科技工程股份有限公司南京分公司，江蘇南京 210000）

多肽藥物生產分為原料藥車間和制劑車間，本文只針對原料藥車間進行設計探討。固相合成多肽原料藥的大致工藝流程是合成—切肽—純化—濃縮—凍干—包裝。主要生產設備采用多肽自動合成儀、純化柱、轉鹽柱、凍干機。

1 多肽生產的工藝特點

經(jīng)過多年的研究與發(fā)展，普遍采用固相合成法，既克服了液相合成的費時和煩瑣，又降低了由操作帶來的損失。最大的優(yōu)點是合成中所有的純化步驟均以簡單的沖洗和過濾完成，大大減輕了提純的難度，具有方便快捷、操作簡單和產率高的優(yōu)勢，使其成為多肽化學合成的首選方法，其特點是：

1）自動化程度高，在一臺自動合成儀基本就能完成產品生產。

2）反應基本為常溫常壓，安全性較高。

3）生產需要使用到乙腈等甲類溶劑，所以合成工段防火類別為甲類，純化工段根據(jù)不同工藝，有的也需要按照甲類設計。

2 車間工藝布局設計

多肽原料藥生產主要分為：合成區(qū)和純化區(qū)、精制。按照GMP 標準的要求，合成區(qū)為一般生產區(qū)，純化區(qū)需要設置在潔凈區(qū)。非無菌原料藥的純化、精制等工序，應當在D 級區(qū)操作。但是多肽產品的制劑形式一般都為注射劑，屬于非最終滅菌制劑，所以多肽原料藥的質量標準里大多需要控制內毒素，因此在設計時，考慮將純化精制區(qū)域的潔凈等級提高到C 級。

多肽原料藥車間原則上設計為甲類車間，如果純化工段不使用甲類化學試劑，那么也有可能設計為丙類車間，即將合成區(qū)控制在本層或防火分區(qū)面積的5%以內。

2.1 車間在進行工藝平面設計時，遵循GMP等規(guī)范布置原則

（1）按工藝順流布置，避免迂回和交叉污染，各功能間設置合理準確。

（2）車間人流、物流相對分開。

（3）潔凈區(qū)相對集中設置。

（4）滿足消防、安全衛(wèi)生、環(huán)保等規(guī)范要求。

人流途徑：車間設置一個總的人流入口，人員經(jīng)總更衣后，合成區(qū)等一般生產區(qū)人員直接進入一般生產區(qū)各生產崗位；純化、精制區(qū)人員需再經(jīng)過換鞋脫外衣、洗手、穿潔凈衣、緩沖等方可進入各自生產區(qū)，疏散設置相應的安全門。

物流路線：原輔料和包材通過車間總物流通道進入原輔料暫存區(qū)，再通過暫存區(qū)領料進入各生產區(qū)；原輔料在原料車間合成、裂解、過濾，通過管路輸送至潔凈區(qū)進行純化處理，裝盤凍干，最后進行內包、外包，貼標簽，制得多肽原料藥；原料藥入廠區(qū)成品庫，待進入制劑車間進行進一步生產。

2.2 合成區(qū)設計

合成區(qū)主要分為合成、裂解、稱量配制、中間體控制、工器具清洗等功能（圖1）。合成生產所需的固體和液體原輔料首先進入稱量間，稱量之后進入配制間進行配制。配制完之后推入合成區(qū)進行生產，合成結束后取得目標肽，至裂解間裂解、沉淀得目標肽粗品，真空干燥后得干燥粗品，將粗品溶解后通過管路輸送至純化間進行進行純化精制。

合成和裂解間需要按照甲類防爆設計，所以與稱量等非甲類操作區(qū)域用防爆門斗隔開。非核心操作區(qū)不要進行防爆設計，第一是降低投資，第二提高生產安全性。稱量間需要設置捕塵措施，一般設置捕塵罩或者步入式稱量罩。

合成區(qū)使用的甲類溶劑，量少采用桶裝，從廠區(qū)甲類庫運輸過來，大宗甲類溶劑從罐區(qū)通過管路輸送至合成區(qū)的配制罐。輸送動力采用氣動隔膜泵。合成區(qū)所產生的廢液通過管路排放至廠區(qū)廢液罐，然后外運回收。清洗廢水排放至廠區(qū)廢水處理站處理合格后排放至園區(qū)市政污水管網(wǎng)。

合成區(qū)防爆區(qū)采用全新風系統(tǒng)，廢氣通過管道輸送至屋面廢氣處理塔，經(jīng)過酸堿洗滌，有機吸附之后，達到環(huán)保排放指標之后，高空排放。

2.3 純化、精制區(qū)設計

純化區(qū)設計為C級，主要分為純化、精純、凍干三個工段（圖2）。主物料從裂解間管道輸送至至純化間。通過純化柱純化后至精純間進一步精制，過濾之后進行旋蒸，得濕品后至凍干前室裝盤，凍干得目標肽原料藥成品。原料成品進入內包間進行內包裝，一般裝袋或者裝桶，通過傳遞窗傳遞至外包間進行外包裝，貼標簽，運送著至成品倉庫。

圖2 純化、精制區(qū)布置圖

純化、精制區(qū)使用的甲類溶劑從罐區(qū)通過管路輸送至合成區(qū)的配制罐。輸送動力采用氣動隔膜泵。純化、精制區(qū)所產生的廢液通過管路排放至廠區(qū)廢液罐，然后外運回收。清洗廢水排放至廠區(qū)廢水處理站處理合格后排放至園區(qū)市政污水管網(wǎng)。

純化精制工序同樣使用大量甲類溶劑，所以需要防爆設計，同樣與其他等非甲類操作區(qū)域用防爆門斗隔開。純化精制區(qū)采用全空氣空調的方式，由循環(huán)空調箱控制室內的溫濕度，空調箱放置動力中心內。新風及回風混合后，經(jīng)空調箱處理后由高效送風口送至室內。整個凈化區(qū)域的氣流組織采用頂送下側回。為保證生產廠房各潔凈房間達到所需的潔凈度，采取以下措施：送入凈化房間的室外空氣經(jīng)初、中、高效三級過濾。各凈化房間對走道均保持一定的負壓，以防室內塵埃擴散。凈化空調系統(tǒng)配置變頻器，根據(jù)風管內動壓信號維持系統(tǒng)送風量穩(wěn)定，保證凈化要求，節(jié)約能源。初、中、高效過濾器均設壓差開關，壓差超設定值報警以變及時更換過濾器，保證凈化要求。在凈化空調系統(tǒng)排風管上設電動風閥、新風管上設電動風閥，電動風閥與風機聯(lián)鎖，風機停止運行則電動風閥關閉，以防止室外空氣倒灌。建筑外墻的新風和排風口設不銹鋼防蟲網(wǎng)，廢氣通過管道輸送至屋面廢氣處理塔，經(jīng)過酸堿洗滌，有機吸附之后，達到環(huán)保排放指標之后，高空排放。

輔料及內包材通過外清脫外包，清潔消毒之后進入潔凈區(qū)待用，潔凈區(qū)生產過程中產生的固廢打包后通過專門廢棄物通道傳遞出潔凈區(qū)。

純化、精制區(qū)工器具清洗為了控制內毒素，直接接觸物料的器具每次使用前采用注射水清洗，并用雙扉滅菌柜滅菌后使用。

多肽產品需要低溫保存，所以潔凈區(qū)設置潔凈冷庫，用于保存中間產品。同時多肽的生產過程中也要進行低溫控制，一般設置集中的工藝循環(huán)冷凍水系統(tǒng)，為自動合成儀，純化柱提供冷源。

3 結語

目前，國內多肽原料藥生產大多仍舊采用傳統(tǒng)的隔間式布局方法，即根據(jù)生產工藝步驟，在不同空間設立合成、純化、凍干車間，并規(guī)定不同的潔凈區(qū)域等級以符合GMP要求。其中，每個產品的生產設備均獨立專用，同時產品間存在交叉污染風險的區(qū)域嚴格執(zhí)行清潔工序并驗證，而中間體的轉運目前仍舊停留在人工轉運模式。

未來隨著多肽市場的發(fā)展，如果單一產量大的產品，可以采用一體式布局，即合成，純化，凍干位于同一潔凈區(qū)域中，采用全封閉管道化原輔料中間體運輸回收體系，有效避免交叉污染的風險，提升整個生產效率。