董敏睿 陳立杰

抗γ-氨基丁酸B(GABAB)受體腦炎發(fā)病率低，僅占自身免疫腦炎(autoimmune encephalitis，AE)的5%，和大多AE類似，癲癇發(fā)作、認知障礙、精神行為異常、自主神經(jīng)功能障礙等是抗GABAB受體腦炎常見臨床表現(xiàn)?？笹ABAB受體腦炎與腫瘤關(guān)系密切，以小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)最常見，早期免疫調(diào)節(jié)和原發(fā)腫瘤的治療可明顯改善疾病預后。通過收集我院收治的12例抗GABAB受體腦炎患者臨床資料，并通過電話對其進行隨訪，總結(jié)該疾病特點，為疾病診療提供思路和方法。

1 對象和方法

1.1 觀察對象2015年2月至2018年8月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院用免疫熒光法檢測抗GABAB受體抗體陽性的AE患者12例。所有患者均符合2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[1]：(1)急性或亞急性起病(<3個月)；(2)臨床表現(xiàn)為精神行為異常，認知障礙、癲癇發(fā)作等邊緣系統(tǒng)的癥狀；(3)有以下一個或多個輔助檢查或合并相關(guān)腫瘤：1)腦脊液白細胞或淋巴細胞升高；2)頭顱MRI可見邊緣系統(tǒng)單側(cè)或雙側(cè)T2或Flair高信號；3)腦電圖異常；(4)血(和)或腦脊液抗GABAB受體抗體陽性；(5)排除外傷、感染、腫瘤、中毒、代謝等疾病。

1.2 方法回顧性收集患者臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查結(jié)果、治療轉(zhuǎn)歸及預后情況?；颊唠娫掚S訪至2019年6月。

用改良Rankin量表(mRS量表)評估患者免疫治療后的神經(jīng)功能恢復情況，mRS評分≥2分代表部分緩解，mRS評分<2分代表完全緩解。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點12例患者中男女各6例，平均發(fā)病年齡58歲，病程2～26 d(平均14 d)。既往有吸煙史4例；發(fā)病前有感染史3例。12例患者均以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，均表現(xiàn)為全面強直-陣攣性發(fā)作；其他臨床表現(xiàn)包括認知障礙10例(83.3%)、精神行為異常7例(58.3%)、意識障礙5例(41.7%)、低通氣4例(33.3%)、頭痛3例(25.0%)、發(fā)熱3例(25.0%)、睡眠障礙2例(16.7%)、頭暈1例、幻聽1例、不自主運動1例、聽力下降1例(表1)。12例中7例因意識障礙、心肌梗死、呼吸衰竭、癲癇持續(xù)狀態(tài)等轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護室(ICU)治療。

2.1 實驗室檢查12例患者中6例合并其他自身免疫抗體，其中合并抗甲狀腺相關(guān)抗體陽性3例、抗核抗體陽性1例、抗Ro52弱陽性1例及抗Amphiphsin抗體陽性1例。所有患者均行腰穿查腦脊液，其中壓力升高4例(正常參考值范圍80～180 mmH20)，白細胞升高9例〔正常參考值范圍(0～5)×106/L〕，淋巴細胞比例升高11例(正常參考值范圍<70%)，蛋白升高5例(正常參考值范圍0～450 mg/L)，均無特異性表現(xiàn)(表2)。所有患者腦脊液抗GABAB受體抗體滴度均為1∶3.2，患者3和患者7同時檢測血清，均陽性，滴度為1∶32。

2.2 影像學檢查所有患者發(fā)病初期頭顱MRI均未見異常。入院后10例患者復查頭顱MRI，其中7例異常，均表現(xiàn)為T2和Flair高信號，6例累及海馬，2例累及顳葉，1例累及額葉和島葉(表2)。患者8以“發(fā)作性意識喪失15 d，反應遲鈍6 d”為主訴入院，其頭顱MRI示雙側(cè)海馬及右側(cè)顳葉T2、Flair均呈高信號(圖1)。

2.3 腦電圖12例中僅3例患者行常規(guī)腦電圖檢查(患者8、9和10)，均表現(xiàn)為彌散性慢波活動。

2.4 腫瘤篩查所有患者入院后均進行腫瘤篩查，3例合并肺癌(患者1、2和3)，其中2例病理證實SCLC(患者1和3)，具體見表2。

首次住院過程中未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者中，8例出院后定期復查胸部CT(患者9因病情好轉(zhuǎn)未復查)，其中3例(患者5、6和8)胸部CT發(fā)現(xiàn)肺占位，活檢均證實SCLC，2例肺結(jié)節(jié)較第1次無明顯變化(患者7和12)，3例正常(患者4、10和11)。

表1 12例抗GABAB受體腦炎患者臨床表現(xiàn)

注：+：有—；無；GABAB：γ-氨基丁酸B，表1～3同。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸具體見表3。所有患者入院后均給予免疫治療，激素使用方法為起始靜脈滴注甲潑尼龍1g，劑量每3天減半，減至60 mg改為潑尼松口服，隨后逐漸減量停用；丙種球蛋白使用方法為靜脈滴注0.4 g/(kg·d)，連續(xù)使用5 d；12例患者中，其中9例采用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，3例僅單用激素治療；例5聯(lián)合應用免疫抑制劑硫唑嘌呤，例2聯(lián)合化療藥物進行抗腫瘤治療。急性期給予免疫治療后，8例完全緩解，4例部分緩解。

對11例患者進行隨訪(例6在11個月后失訪)，中位隨訪18個月，其中5例預后良好，6例死亡(中位生存期5.5個月)。

圖 1 患者8頭顱MRI示雙側(cè)海馬T2(A)、Flair(B)及右側(cè)顳葉T2(C)、Flair(D)均呈高信號

表2 12例抗GABAB受體腦炎患者腦脊液及影像學表現(xiàn)

患者腦脊液壓力(mmH2O)白細胞(×106/L)淋巴細胞(%)蛋白(mg/L)頭顱MRI病灶部位入院胸部CT1250677—雙側(cè)海馬右上肺阻性肺不張2—2886——右肺門占位32002886691未做右肺門占位4————雙側(cè)海馬—5—2274—左側(cè)額葉、右側(cè)島葉—6——77640未做—7——78546—右肺上葉結(jié)節(jié);肺間質(zhì)纖維化8—5881494雙側(cè)海馬、右側(cè)顳葉雙肺炎性反應9—7792498雙側(cè)海馬雙肺炎性反應10—1879—左側(cè)海馬雙肺炎性反應11460686—左側(cè)海馬、雙側(cè)顳葉雙肺炎性反應,雙下肺膨脹不全雙肺下葉膨脹不全12210 3480——雙肺結(jié)節(jié)

注：—：正常

表3 12例抗GABAB受體腦炎患者治療及轉(zhuǎn)歸情況

注：激素：使用方法為起始靜脈滴注甲潑尼龍1 g/d，劑量每3 d減半，減至60 mg/d時改為潑尼松口服，逐漸減量停用；IVIG：靜脈用丙種球蛋白； AEDS：抗癲癇藥物；LEV：左乙拉西坦； VPA：丙戊酸；OXC：奧卡西平；mRS：改良Rankin量表；—：無；a：患者6隨訪11個月后失訪

3 討論

3.1 臨床特點GABAB受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體，由B1和B2兩個亞基組成，廣泛分布在丘腦、小腦以及海馬等部位，GABA與GABAB1受體結(jié)合，使其構(gòu)象發(fā)生改變，抑制神經(jīng)元的活動?；蚯贸鼼ABAB受體的小鼠會出現(xiàn)癲癇、學習和記憶障礙、精神行為異常等[2-3]。癲癇發(fā)作是抗GABAB受體腦炎早期一個突出的臨床特征，單獨的抗癲癇藥物治療通常不能控制其發(fā)作[4]，大約64.3%會發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，這可能與免疫反應引起大腦皮層，尤其是海馬的硬化有關(guān)[5]。與抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎和抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎相比，抗GABAB受體腦炎更易發(fā)展為難治性癲癇[6]。本研究中，所有患者均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且以全面強直-陣攣性發(fā)作最多見，因此癲癇發(fā)作可作為抗GABAB受體腦炎最突出的臨床表現(xiàn)。4例在入院前給予抗癲癇藥物，均未控制發(fā)作。因此對于新發(fā)，尤其是抗癲癇藥物治療無效的頑固性癲癇發(fā)作，應想到抗GABAB受體腦炎可能。

3.2 實驗室及影像學檢查研究表明，大約7%～40%可合并其他自身免疫性抗體陽性，其中包括GAD抗體、Hu抗體、抗甲狀腺抗體、SOX抗體等[7]。本研究中有6例患者合并其他自身抗體，其中1例因合并抗甲狀腺抗體陽性，最初被誤診為橋本腦病，因此對于合并其他自身抗體陽性者并不能排除抗GABAB受體腦炎。有研究表明，合并其他副腫瘤綜合征的抗體可能與潛在的腫瘤密切相關(guān)[8]。在本研究中，患者8合并抗Amphiphsin抗體，病理證實為SCLC，提示抗Amphiphsin抗體可能與SCLC相關(guān)。

研究表明，抗GABAB受體腦炎急性期僅有50%的患者頭顱MRI異常，以顳葉和海馬最易累及，多表現(xiàn)為T2/Flair高信號，磁共振波譜分析可見NAA減少和乳酸峰升高[9]；SPECT顯示在GABA受體分布較多區(qū)域如額、頂葉、顳葉、丘腦以及小腦出現(xiàn)低灌注，而皮質(zhì)運動區(qū)則呈高灌注，給予免疫治療后，這些低灌注也隨之改善；PET-CT可見顳葉內(nèi)側(cè)的高代謝和皮層低代謝[10-11]。和既往研究相似，本研究也發(fā)現(xiàn)海馬和顳葉是抗GABAB受體腦炎最常見受累部位。本研究中，所有患者在疾病初期MRI均未見異常，10例患者入院后復查頭顱MRI，有7例(58.3%)發(fā)現(xiàn)異常，因此對于疾病初期MRI無異常發(fā)現(xiàn)者，并不能排除抗GABAB受體腦炎，而及時復查MRI和借助其他檢查方法不但可以為疾病的診斷提供線索，而且可以了解疾病恢復情況。

抗GABAB受體腦炎腦電圖檢查通常無特異性發(fā)現(xiàn)，78%的患者腦電圖檢查可發(fā)現(xiàn)異常，主要以彌漫性或局灶性的慢波多見，部分可見癲癇活動[4-5]，本研究中，3例行常規(guī)腦電圖檢查，均表現(xiàn)為彌散性的慢波活動；和其他研究一樣，本研究也發(fā)現(xiàn)，抗GABAB受體腦炎腦脊液常規(guī)檢查無特異性表現(xiàn)，可見腦脊液壓力、白細胞、蛋白等不同程度升高[3]。

3.3 治療及轉(zhuǎn)歸既往研究顯示，抗GABAB受體腦炎急性期60%～70%經(jīng)免疫治療后可達到部分或完全緩解。一線治療用藥主要包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換，二線治療主要包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等，對于一線治療不敏感者，可考慮應用二線藥物。合并腫瘤者，抗腫瘤的治療能夠明顯改善疾病預后[11-12]。和既往研究結(jié)果相似，本組所有患者入院后給予免疫治療后，均達到部分或完全緩解。研究發(fā)現(xiàn)，合并副腫瘤綜合征的患者病情進展緩慢、預后良好，2年的生存率可達到74.7%，其原因可能是免疫治療有利于腫瘤細胞的清除，而且副腫瘤綜合征相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以盡早發(fā)現(xiàn)和治療腫瘤，從而改善疾病預后[4]。本研究中，3例患者入院后發(fā)現(xiàn)合并肺癌，其中1例經(jīng)規(guī)律化療預后良好，余2例未行抗腫瘤治療者，均死于肺癌進展。由此可見，抗腫瘤的治療對疾病的預后也很重要。此外，de Bruijn等[13]研究發(fā)現(xiàn)，緩解期應用抗癲癇藥物可減少癲癇發(fā)作，81%需要使用2種AEDs控制發(fā)作。本研究中大部分患者在出院后需要使用2種AEDs控制發(fā)作，這與de Bruijn等的研究相似。在本研究中，有2例患者在隨訪中出現(xiàn)復發(fā)，這表明抗GABAB受體腦炎并非單向病程，也可出現(xiàn)復發(fā)。

現(xiàn)有研究表明，大約50%抗GABAB受體腦炎患者伴發(fā)腫瘤，其中約90%為SCLC，胸腺癌、乳腺癌等其他腫瘤也有報道[11]。本研究中也發(fā)現(xiàn)，抗GABAB受體腦炎容易合并SCLC。與其他自身免疫性腦炎相比，抗GABAB受體腦炎預后不良，大多死于肺癌進展，中位生存約1.2年[12]。本組6例死亡患者中，3例均死于肺癌進展，這與既往報道相似。肺間質(zhì)纖維化合并肺癌的患者，以鱗癌多見，感染可導致肺間質(zhì)纖維化急性加重，且疾病總體預后極差，50%的患者可在短期內(nèi)死亡[14]。本研究中，例7胸部CT提示肺結(jié)節(jié)合并肺間質(zhì)纖維化，雖然給予免疫治療后腦炎癥狀好轉(zhuǎn)，但該患者3個月后因感染導致肺間質(zhì)纖維化加重而死亡，遺憾的是本例患者未行病理檢查明確肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)。在抗GABAB受體腦炎中，未合并腫瘤的患者預后更好，這類患者以青年女性為主，可合并其他自身免疫抗體陽性，例如抗NMDAR抗體、抗GAD抗體[12]。本研究中，3例腫瘤篩查陰性的患者均為女性，平均年齡43.3歲，均預后良好。有學者提出，對于首次發(fā)病腫瘤篩查陰性的患者建議3～6個月后復查，隨后每半年復查1次，至少持續(xù)4年[15]。本研究中，7例首次腫瘤篩查陰性者，3例隨訪證實為SCLC(平均19個月)，因此對于首次發(fā)病腫瘤篩查陰性者，在疾病緩解期，應重視重視腫瘤的篩查，以便早期治療，改善疾病預后。

綜上，癲癇發(fā)作是抗GABAB受體腦炎最突出的臨床表現(xiàn)，急性期給予免疫治療后，大部患者病情均緩解，但是疾病總體預后差，大多死于肺癌進展；抗GABAB受體腦炎與SCLC關(guān)系密切，對于首次腫瘤篩查陰性者，疾病后期應重視腫瘤的篩查。雖然已經(jīng)對抗GABAB受體腦炎有了一些認識，但仍有許多問題需要未來通過進一步研究明確，如腦炎的發(fā)生是否會促進肺癌進展、何種免疫治療療效更好、抗癲癇藥物治療需要維持多久、常用改善認知障礙的藥物是否對AE所致的認知障礙有效等。