莊端明 張 斌 邢一鳴 唐月華 馬亦旻 高福平 馬 平 魏 謹(jǐn) 徐桂芳,#南京市高淳人民醫(yī)院消化內(nèi)科(00) 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科 南京市高淳人民醫(yī)院病理科

背景：目前內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)已成為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌的首選治療方法，不同病理類型的早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險存在差異。目的：探討早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素。方法：回顧性分析2005年1月—2019年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院和南京市高淳人民醫(yī)院行胃癌根治性切除術(shù)且術(shù)后病理證實(shí)為早期胃癌的1 093例患者的臨床病理資料。采用單因素分析和logistic回歸模型分析早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。結(jié)果：共納入1 093例早期胃癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性154例(14.1%)。單因素分析結(jié)果顯示患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、腫瘤浸潤深度、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、分化類型、潰瘍與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示患者年齡(OR=1.654，95% CI：1.102～2.480，P=0.015)、腫瘤部位(OR=1.617，95% CI：1.227～2.131，P=0.001)、分化類型(OR=1.664，95% CI：1.205～2.298，P=0.002)、浸潤深度(OR=1.569，95% CI：1.212～2.030，P=0.001)、脈管侵犯(OR=10.514，95% CI：6.353～17.401，P=0.000)是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。結(jié)論：年齡、腫瘤部位、分化類型、浸潤深度、脈管侵犯是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，尤其是脈管侵犯。對脈管侵犯陽性的患者，若無禁忌證，建議行外科手術(shù)干預(yù)。

早期胃癌的腫瘤組織局限于黏膜或黏膜下層，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。目前國內(nèi)外指南和共識均推薦對符合內(nèi)鏡切除適應(yīng)證的病例進(jìn)行內(nèi)鏡下切除[2-3]。隨著證據(jù)的不斷積累和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)的發(fā)展和流行，早期胃癌內(nèi)鏡下切除的適應(yīng)證和可治愈性標(biāo)準(zhǔn)也在不斷擴(kuò)大[4-5]。是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響早期胃癌患者預(yù)后的重要因素[6]，因此術(shù)前準(zhǔn)確判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定手術(shù)方式的重要依據(jù)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究[5,7-9]結(jié)果顯示，影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素包括腫瘤部位、大體分型、浸潤深度、腫瘤大小、潰瘍、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、分化類型等。目前我國關(guān)于早期胃癌內(nèi)鏡下切除的指征均參照日本的指南，主要原因在于國內(nèi)關(guān)于早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的研究較少[7-8,10]，尤其是混合型胃癌、黏膜下浸潤深度、合并潰瘍或印戒細(xì)胞成分與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究鮮見報道。本研究通過收集并回顧性分析1 093例早期胃癌患者的臨床病理資料，旨在探討影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

對象與方法

一、研究對象

回顧性分析2005年1月—2019年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院和南京市高淳人民醫(yī)院行根治性切除術(shù)的胃癌患者，術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量均不少于15枚，術(shù)后病理經(jīng)兩家醫(yī)院各2名病理科醫(yī)師(分別為主治醫(yī)師和副主任醫(yī)師)依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[11]確診、復(fù)核為早期胃癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理資料和內(nèi)鏡圖像不全；②病理確診的進(jìn)展期胃癌；③殘胃癌；④同時合并其他部位腫瘤；⑤術(shù)前行放化療等治療；⑥除腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌等外的其他少見病理類型。

二、研究方法

通過內(nèi)鏡和病理電子記錄系統(tǒng)，收集患者臨床和病理資料，包括性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、浸潤深度、有無脈管和神經(jīng)侵犯、有無印戒細(xì)胞、分化類型、有無潰瘍、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。腫瘤大小按照腫瘤的最大直徑計算。腫瘤部位以胃大彎和胃小彎進(jìn)行三等分，分為上、中、下部，其中上部包括胃底和賁門，中部包括胃體，下部包括胃角、胃竇和幽門。腫瘤大體分型依據(jù)巴黎分型分為隆起型(0-Ⅰ)、平坦型(0-Ⅱ)和凹陷型(0-Ⅲ)，其中平坦型包括淺表隆起型(0-Ⅱa)、淺表平坦型(0-Ⅱb)和淺表凹陷型(0-Ⅱc)。潰瘍標(biāo)準(zhǔn)為深度達(dá)到或超過黏膜肌層的損傷或瘢痕。分化類型依據(jù)日本胃癌學(xué)會2014年指南分為分化型(中-高分化管狀腺癌和乳頭狀腺癌)、未分化型(低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌)和混合型胃癌[12]。 腫瘤浸潤深度分為黏膜層和黏膜下層，黏膜下層又依據(jù)從黏膜肌層深層至病變浸潤的最大垂直距離是否超過500 μm分為黏膜下淺層和黏膜下深層。脈管轉(zhuǎn)移包括淋巴管轉(zhuǎn)移、微血管轉(zhuǎn)移。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，分類變量的組間比較使用χ2檢驗(yàn)，對有統(tǒng)計學(xué)意義的變量采用logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、單因素分析結(jié)果

最終納入1 093例患者，其中男743例，女350例；年齡18～88歲，平均(59.88±11.66)歲；腫瘤最大直徑(22.0±12.6) mm；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者154例(14.1%)。單因素分析結(jié)果顯示性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、腫瘤浸潤深度、有無脈管和神經(jīng)侵犯、分化類型、有無潰瘍等與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05；表1)。

表1 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果n(%)

對118例印戒細(xì)胞癌進(jìn)一步行分層分析顯示，純印戒細(xì)胞癌與混合印戒細(xì)胞癌(P=0.337)、黏膜內(nèi)印戒細(xì)胞癌與黏膜下印戒細(xì)胞癌(P=0.513)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)；對473例未分化型癌進(jìn)一步行分層分析顯示，印戒細(xì)胞癌、低分化腺癌、黏液腺癌之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.102，P=0.011；表3)；對71例混合型胃癌進(jìn)一步行分層分析顯示，不管分化型胃癌合并何種未分化成分，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.891，P=0.389；表4)。

表2 118例印戒細(xì)胞癌分層分析結(jié)果n(%)

表3 473例未分化癌分層分析結(jié)果n(%)

表4 71例混合型胃癌分層分析結(jié)果n(%)

二、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析結(jié)果

將單因素分析中影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多個變量進(jìn)一步行多因素分析，結(jié)果顯示年齡(OR=1.654，95% CI：1.102～2.480，P=0.015)、腫瘤部位(OR=1.617，95% CI：1.227～2.131，P=0.001)、分化類型(OR=1.664，95%CI：1.205～2.298，P=0.002)、浸潤深度(OR=1.569，95% CI：1.212～2.030，P=0.001)、脈管侵犯(OR=10.514，95% CI：6.353～17.401，P=0.000)是早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(表5)。

表5 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析結(jié)果

討 論

由于內(nèi)鏡治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少、遠(yuǎn)期預(yù)后與外科手術(shù)效果相當(dāng)?shù)忍攸c(diǎn)，早期胃癌的內(nèi)鏡下切除治療在國內(nèi)外臨床上得到廣泛應(yīng)用[2-3,5,13]。但由于內(nèi)鏡下切除無法行腫瘤的區(qū)域淋巴結(jié)清掃，故術(shù)前準(zhǔn)確判斷病灶是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對手術(shù)方案的選擇尤為重要。目前國內(nèi)外關(guān)于早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的研究尚無統(tǒng)一意見，且多為回顧性研究[2,4-6,8,10,14]。

本研究通過分析1 093例行外科胃癌根治術(shù)且術(shù)后病理診斷為早期胃癌的患者資料，旨在探討影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。結(jié)果顯示早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為14.1%，其中黏膜內(nèi)癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.4%，黏膜下層淺層為18.2%，黏膜下層深層為23.7%，均明顯高于Gotoda等[15]報道的黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2.2%，黏膜下層癌為16.3%。本研究還發(fā)現(xiàn)黏膜下層淺層與黏膜下層深層的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.120)。國內(nèi)多項(xiàng)研究[8,16]的早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與本研究結(jié)果基本一致?？赡芘c我國的病理診斷基本參照WHO標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，對許多符合日本病理標(biāo)準(zhǔn)的低異型度胃癌和黏膜內(nèi)癌，我國病理醫(yī)師通常診斷為低級別上皮內(nèi)瘤變或高級別上皮內(nèi)瘤變。

本研究單因素分析結(jié)果顯示患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、浸潤深度、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、分化類型、潰瘍與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)，與崔金朵等[8]的研究結(jié)果存在一定差異，其中性別差異考慮本研究納入人群中男性明顯多于女性(743對350)有關(guān)。此外，胃體上部早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于胃體中部和胃下部，與Huang等[17]的研究一致。

目前對印戒細(xì)胞癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后存在爭議，早期或進(jìn)展期印戒細(xì)胞癌有不同的臨床生物學(xué)特性。T1期印戒細(xì)胞癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低，預(yù)后更好[18]。本研究中黏膜內(nèi)印戒細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8.6%，低于黏膜下層印戒細(xì)胞癌的13.5%，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.513)。同時純印戒細(xì)胞癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不僅低于混合印戒細(xì)胞癌(7.8%對14.6%)，還低于總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，但差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.337)。但與以往文獻(xiàn)報道不一致[18-19]，考慮與本研究納入的樣本量較少有關(guān)。

本研究多因素分析結(jié)果顯示：患者年齡、腫瘤部位、分化類型、浸潤深度、脈管侵犯是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，尤其是脈管侵犯，其風(fēng)險較無脈管侵犯者增加10.514倍。Sekiguchi等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，脈管侵犯時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為37.1%，遠(yuǎn)高于無脈管侵犯的5.7%。日本的ESD指南中[5]，ESD的適應(yīng)證分為分化型胃癌和未分化型胃癌，混合型胃癌根據(jù)主要分化組成歸為分化型或未分化型。但近年的研究[19,21]顯示，混合型早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯升高。本研究結(jié)果顯示，早期胃癌未分化型和混合型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險均明顯高于分化型，未分化型與混合型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險大致相當(dāng)。Zhao等[21]的研究結(jié)果顯示，未分化型(OR=3.146, 95% CI: 1.352～7.320,P<0.01)和混合型(OR=3.635, 95% CI: 1.272～10.390,P<0.05)為早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。本研究還發(fā)現(xiàn)未分化型胃癌中，低分化型胃癌較印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險升高，而混合型早期胃癌中，無論分化型胃癌合并何種未分化型成分，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.389)。

綜上所述，本研究表明年齡、腫瘤部位、分化類型、浸潤深度、脈管侵犯是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，尤其是脈管侵犯。建議對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危風(fēng)險的人群行全面評估，關(guān)注混合型胃癌。對脈管侵犯的患者，若無禁忌證，建議行外科手術(shù)干預(yù)。