高亞妮， 蘆桂芝， 林 竹， 李 晶， 徐 杰， 李 磊

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、居民生活方式的轉(zhuǎn)變，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡呈明顯上升趨勢[1-2]。近年來，我國結(jié)直腸癌新發(fā)病例占全球的18.6%，居國內(nèi)惡性腫瘤的第5位[3]。針對結(jié)直腸癌，目前主要的治療方法仍是手術(shù)切除，結(jié)直腸癌患者在術(shù)前常伴有營養(yǎng)不良[4]，而營養(yǎng)不良本身又是免疫反應(yīng)降低、術(shù)后并發(fā)癥增加的危險因素，同時也會導(dǎo)致更高的死亡率[5]。據(jù)推測，20%的癌癥死亡是繼發(fā)于營養(yǎng)不良[6-7]。由于治療的耐受性較低，營養(yǎng)不良會進(jìn)一步使預(yù)后惡化，導(dǎo)致住院時間延長、生活質(zhì)量下降和醫(yī)療費用增加[5-7]。因此，早期應(yīng)實施足夠的營養(yǎng)支持，使患者的預(yù)后得到改善。既往經(jīng)驗認(rèn)為，患者在胃腸功能恢復(fù)前，只能進(jìn)行腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition, PN)支持。然而，大量研究表明，PN存在各種感染及代謝并發(fā)癥[8]。因此，近年來，臨床大多數(shù)學(xué)者開始轉(zhuǎn)向腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)，但其真正帶來的有效性和安全性還存在一些爭議，且在臨床普及的程度還不理想。本研究旨在通過Meta分析對結(jié)直腸癌患者術(shù)后EN與PN比較的隨機對照試驗(RCTs)進(jìn)行分析，比較兩種干預(yù)方式的影響，為臨床實踐提供進(jìn)一步的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索依據(jù) Cochrane協(xié)作組檢索手冊，檢索建庫至2019年5月1日關(guān)于結(jié)直腸癌患者術(shù)后EN與PN比較的RCTs。計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括 “結(jié)直腸癌或結(jié)直腸腫瘤或大腸癌或大腸腫瘤” 和 “早期經(jīng)口進(jìn)食或早期腸內(nèi)營養(yǎng)”和“腸外營養(yǎng)”；英文檢索詞包括 “colorectal neoplasms” or “colorectal tumors” or “colorectal carcinoma” or “colorectal cancer” and “early enteral feeding” or “early oral diet” or “early enteral nutrition “or “early enteral feeding” and “parenteral nutrition” or “parenteral feeding” or “intravenous feeding” and “randomized controlled trial” or “randomized” or “placebo”等。為避免文獻(xiàn)漏檢，不對研究對象做限制性檢索，檢索詞均為自由詞與主題詞結(jié)合的方法。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)研究設(shè)計：RCTs，無論是否采用盲法或分配隱藏；中文限定核心期刊發(fā)表的文獻(xiàn)。(2)研究對象：結(jié)直腸癌術(shù)后患者，排除術(shù)前伴有嚴(yán)重并發(fā)癥者。(3)干預(yù)措施：對照組術(shù)后給予PN；試驗組術(shù)后給予EN。EN定義為：將飼養(yǎng)管通過鼻腔、口腔或胃腸造瘺口將鼻飼管插入胃內(nèi)或腸內(nèi)，從中輸入水及各種營養(yǎng)物質(zhì)的營養(yǎng)支持方法[9]。PN定義為：經(jīng)靜脈應(yīng)用氨基酸、葡萄糖、脂肪乳等兩種以上營養(yǎng)素[10]。(4)結(jié)局指標(biāo)：文獻(xiàn)至少報道了一個結(jié)局指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取2位研究者獨立閱讀文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，而后交叉核對納入試驗的結(jié)果，如有分歧則由第3位研究者決定是否納入。采用預(yù)先制定好的資料提取表提取相關(guān)資料，包括：(1)納入研究的基本信息：文章題目、作者姓名、發(fā)表雜志、發(fā)表年限；(2)研究對象的基本特征：納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，研究總?cè)藬?shù)，各組的年齡、性別；(3)干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；(4)結(jié)局指標(biāo)及測量數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評價2位研究者采用改良后Jadad評分量表[11]評價納入文獻(xiàn)的內(nèi)在真實性。Jadad評分量表由隨機化、分配隱藏、盲法、隨訪四部分組成，其中隨機化、分配隱藏、盲法按標(biāo)準(zhǔn)均劃分為0～2分，隨訪劃分為0～1分，總分為0～7分。1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。同時由2位研究者分別對資料基線水平進(jìn)行評價，對存在爭議的部分通過討論或根據(jù)第3位研究人員意見決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.3和Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，分類資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，當(dāng)各個原始研究結(jié)局指標(biāo)單位不一致，或均數(shù)差異過大，則選擇計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)。各研究間首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，然后根據(jù)異質(zhì)性的大小來選擇合適的方法進(jìn)行Meta分析。若I2<50%認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來源，在排除明顯的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，可對其進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料按照檢索策略檢索各大數(shù)據(jù)庫，得到310篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，最終共納入12篇[12-23]文獻(xiàn)。納入患者共1 608例，其中試驗組806例，對照組802例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，基本情況及質(zhì)量評價見表1～2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

表1 納入文獻(xiàn)基本資料Tab 1 Characteristics of studies included in the Meta-analysis

注：① 首次排氣時間；② 血清總蛋白；③ 白蛋白；④ 前白蛋白；⑤ 總膽紅素；⑥ 住院時間； ⑦ CD4+/CD8+；⑧ 腹脹；⑨ 術(shù)后感染；⑩ 吻合口瘺；腹瀉。

表2 文獻(xiàn)干預(yù)措施及Jadad評分Tab 2 Literature interventions and Jadad scores

注：① 升結(jié)腸；② 乙狀結(jié)腸；③ 降結(jié)腸；④ 橫結(jié)腸；⑤ 直腸；⑥ 左半結(jié)腸；⑦ 右半結(jié)腸；⑧ miles；⑨ 直腸前切除術(shù)。

2.2 納入文獻(xiàn)結(jié)果分析

2.2.1 住院時間：共有6篇文獻(xiàn)[13-15, 19-21]將住院時間作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P<0.01,I2=87%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為MD=-3.99，95%CI：-5.08～-2.90，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖2)。周軍等[14]的研究由于手術(shù)方式為腹腔鏡，排除后進(jìn)行敏感性分析顯示，MD=-3.24，95%CI：-3.78～-2.70，P<0.01，各研究間具有同質(zhì)性，說明結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.2.2 術(shù)后首次排氣時間：共有9篇文獻(xiàn)[12-20]將術(shù)后首次排氣時間作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=97%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為SMD=-1.62，95%CI：-2.41～-0.83，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖3)。

圖2 兩組住院時間比較的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the length of stay in two groups

2.2.3 術(shù)后血清總蛋白：共有3篇文獻(xiàn)[15-16, 19]將術(shù)后7 d以上的血清總蛋白水平作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=91%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為MD=3.49，95%CI：-2.32～9.31，P=0.24，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見圖4)。

圖4 兩組術(shù)后7 d以上的血清總蛋白比較的Meta分析

2.2.4 術(shù)后白蛋白：共有7篇文獻(xiàn)[14-19, 22]將術(shù)后7 d以上的白蛋白水平作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=96%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為SMD=1.41，95%CI：0.30～2.51，P=0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖5)。各研究間產(chǎn)生的異質(zhì)性主要來源于牛文博[15]和張凱松[22]這兩項研究，剔除后，SMD=0.36，95%CI：0.08～0.64，P<0.01，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.27，I2=23%)，說明結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.2.5 術(shù)后前白蛋白：共有6篇文獻(xiàn)[14-18, 22]將患者術(shù)后的前白蛋白水平作為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=95%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。 Meta分析結(jié)果為SMD=0.47，95%CI：-0.51～1.44，P=0.35，兩組術(shù)后的前白蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見圖6)。

2.2.6 術(shù)后總膽紅素：共有3篇文獻(xiàn)[15-16, 19]將患者術(shù)后7 d的總膽紅素水平作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P=0.10，I2=56%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為MD=-3.77，95%CI：-5.72～-1.83，P<0.01，提示試驗組術(shù)后7 d的總膽紅素水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖7)。

2.2.7 術(shù)后CD4+/CD8+：共有3篇文獻(xiàn)[1-2, 20]將患者術(shù)后3 d以上的CD4+/CD8+作為效應(yīng)指標(biāo)，其中2篇為術(shù)后3 d，1篇為術(shù)后7 d。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.17，I2=44%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為MD=0.14，95%CI：0.10～0.19，P<0.01，提示試驗組術(shù)后3 d以上的CD4+/CD8+高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖8)。

圖5 兩組術(shù)后7 d以上的白蛋白比較的Meta分析

圖6 兩組術(shù)后前白蛋白水平比較的Meta分析

圖7 兩組術(shù)后7 d的總膽紅素比較的Meta分析

圖8 兩組術(shù)后CD4+/CD8+的Meta分析

2.2.8 術(shù)后感染的發(fā)生：共有6篇文獻(xiàn)[12-15, 18, 22]將術(shù)后感染的發(fā)生率作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.84，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為OR=0.34，95%CI：0.18～0.64，P<0.01，提示試驗組術(shù)后感染的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖9)。

圖9 兩組術(shù)后感染比較的Meta分析

2.2.9 術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生：共有4篇文獻(xiàn)[16, 21-23]將吻合口瘺的發(fā)生率作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.94，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為OR=0.12，95%CI：0.03～0.39，P<0.01，提示試驗組術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖10)。

圖10 兩組術(shù)后吻合口瘺比較的Meta分析

2.2.10 術(shù)后腹脹的發(fā)生：共有7篇文獻(xiàn)[13, 16-20, 22]將腹脹的發(fā)生率作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P=0.01，I2=62%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為OR=2.40，95%CI：0.67～8.64，P=0.18，提示試驗組患者術(shù)后腹脹的發(fā)生率和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見圖11)。

圖11 兩組術(shù)后腹脹比較的Meta分析Fig 11 Meta-analysis of the postoperative distension of the abdomen in two groups

2.2.11 術(shù)后腹瀉的發(fā)生：共有4篇文獻(xiàn)[14, 17-18, 22]將腹瀉的發(fā)生率作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.97，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為OR=4.68，95%CI：1.00～21.98，P=0.05，提示試驗組患者術(shù)后腹瀉的發(fā)生率和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見圖12)。

圖12 兩組術(shù)后腹瀉比較的Meta分析

2.3 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價由于排氣時間在納入的研究中報道較為全面，因此以排氣時間為標(biāo)準(zhǔn)，利用Begg’s漏斗圖和Egger’s線性回歸法測試本次納入研究的偏倚發(fā)生情況，結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚情況發(fā)生(見表3、圖13～14)。

表3 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚評價Tab 3 Evaluation of publication bias in the included literature

3 討論

3.1 EN有效性的體現(xiàn)本Meta分析顯示，試驗組患者術(shù)后首次排氣時間明顯提前，這與之前的Meta分析[24]一致。首先，EN能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，刺激腸道激素的分泌，從而增加胃腸系統(tǒng)的血流量，促進(jìn)功能恢復(fù)[25]。其次，營養(yǎng)補充劑中含有的纖維也可能是促進(jìn)腸蠕動的積極因素。而本研究中，納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較大，分析原因可能為：(1)EN開始實施的時間、途徑有所不同；(2)部分研究樣本量偏小；(3)納入文獻(xiàn)存在地區(qū)差異，同時，醫(yī)療水平、術(shù)后護(hù)理也會直接影響術(shù)后首次排氣時間。此外，與對照組相比，試驗組住院時間也明顯縮短，進(jìn)一步說明，EN不但有利于降低醫(yī)療成本、節(jié)約醫(yī)療資源，而且能加快患者康復(fù)。

圖13 Begger’s漏斗圖Fig 13 Begger’s funnel plot

圖14 Egger’s漏斗圖Fig 14 Egger’s funnel plot

一般來說，結(jié)直腸癌患者由于腫瘤侵襲、腸管阻塞導(dǎo)致營養(yǎng)攝入不足，同時，腫瘤自身攝取大量營養(yǎng)使機體能量消耗增加，處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。此外，外科手術(shù)作為一個重大的應(yīng)激源，往往會給患者生理上造成巨大創(chuàng)傷，引起強烈和有害的應(yīng)激反應(yīng)，機體對營養(yǎng)物質(zhì)的利用度下降，又會加重營養(yǎng)不良[12]。研究表明[20]，圍手術(shù)期存在營養(yǎng)不良的患者術(shù)后會增加并發(fā)癥的發(fā)生率及延長住院時間。因此，對結(jié)直腸癌患者術(shù)后盡早進(jìn)行營養(yǎng)支持至關(guān)重要。血清白蛋白是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，血清半衰期約為20 d，可作為營養(yǎng)狀態(tài)的潛在標(biāo)志物[26]，歐洲腸外營養(yǎng)不良學(xué)會指南建議將血清白蛋白水平用于營養(yǎng)篩查[27]。前白蛋白是肝臟合成的負(fù)性急性時相蛋白，血清半衰期約為1.9 d，其水平可以及時反映肝細(xì)胞合成、分泌蛋白質(zhì)的功能，是短期營養(yǎng)評估的敏感標(biāo)志物[28]。本研究顯示，試驗組患者術(shù)后7 d以上的白蛋白水平均高于對照組，說明EN能增加門靜脈的血流量，促進(jìn)肝臟合成蛋白質(zhì)，從而改善患者的營養(yǎng)狀況，是更符合機體的生理方式。而兩組患者術(shù)后血清總蛋白、前白蛋白指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能有兩方面原因：(1)納入研究的例數(shù)有限，不足以產(chǎn)生顯著性結(jié)果；(2)兩種營養(yǎng)支持方式在該指標(biāo)上本身就無差異；本文觀點更傾向于前者。總膽紅素可反映膽紅素代謝及膽汁淤積情況[29]。本研究顯示，試驗組術(shù)后總膽紅素水平低于對照組，提示EN減少膽汁淤積的作用優(yōu)于PN，可能是由于EN加速門靜脈血液循環(huán)，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)中的營養(yǎng)因子直接入肝，促進(jìn)膽囊收縮，進(jìn)而維護(hù)肝臟功能[30]。本Meta分析顯示，試驗組術(shù)后3 d以上的CD4+/CD8+高于對照組，而CD4+/CD8+是衡量術(shù)后免疫抑制程度的重要指標(biāo)[31]。由此可見，經(jīng)過手術(shù)創(chuàng)傷，EN較PN能更有效地提高機體免疫功能，原因可能是EN有利于改善患者術(shù)后的腸黏膜循環(huán)，促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞生長，增加免疫球蛋白，防止因腸黏膜缺血、感染、損傷與營養(yǎng)不良發(fā)生屏障功能障礙導(dǎo)致的腸道菌群易位，從而有利于維護(hù)機體免疫功能，尤其是細(xì)胞免疫功能[32]。

3.2 EN安全性的體現(xiàn)多年來，PN一直在外科營養(yǎng)支持中擔(dān)任重要角色，具有迅速糾正水電解質(zhì)失衡、患者易接受等特點，而長期PN的使用易給患者帶來許多感染相關(guān)的并發(fā)癥[9]。最新研究[33]表明，白蛋白作為常規(guī)檢測指標(biāo)，可有效預(yù)測術(shù)后感染的發(fā)生。本Meta分析顯示，術(shù)后感染率也間接印證了這一點，EN組的發(fā)生率更低。消化道重建手術(shù)后因顧及吻合口瘺并發(fā)癥而限制早期EN，但有研究[34]表明，引起吻合口瘺的主要因素是吻合口張力及吻合口血運，而術(shù)后早期進(jìn)食不會延長吻合口的愈合時間，也不會增加吻合口瘺發(fā)生的概率。這一點也與本Meta分析的結(jié)果一致，試驗組吻合口瘺的發(fā)生率更低，可能與早期EN可改善患者蛋白質(zhì)代謝、抑制分解、加快切口愈合有關(guān)。本Meta分析顯示，兩組在腹脹發(fā)生率和腹瀉發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一方面與腸內(nèi)營養(yǎng)液的溫度、濃度、速度均有很大關(guān)系，另一方面由于結(jié)直腸癌患者大多數(shù)為老年人，腸道功能恢復(fù)較慢。因此，進(jìn)行早期EN時，首先，必須遵守速度由慢到快，濃度由稀到濃，量由少到多，營養(yǎng)液溫度適中原則[35]；其次，應(yīng)理性看待EN，考慮患者的個體差異和實際情況，提前做好評估工作，注意可能發(fā)生的不良反應(yīng)，以盡早預(yù)防和處理。

3.3 創(chuàng)新點Kehlet教授已將營養(yǎng)支持作為患者術(shù)后恢復(fù)最重要的多模式策略之一[36]。我國傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,腸道手術(shù)患者只能在排氣后進(jìn)食，以免發(fā)生不良事件。然而，本研究的結(jié)果證實了結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期EN的有效性和安全性，為臨床實踐提供了新的證據(jù)。術(shù)后營養(yǎng)管理也是護(hù)理工作的重要組成部分。本Meta分析提示，臨床護(hù)師與醫(yī)師合作參與患者的營養(yǎng)支持并定期審查術(shù)后營養(yǎng)管理的進(jìn)展,有責(zé)任促進(jìn)臨床營養(yǎng)護(hù)理的發(fā)展。

綜上所述，早期EN能夠縮短排氣時間和住院時間，促進(jìn)胃腸功能盡早恢復(fù)，并可改善患者的營養(yǎng)水平，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的免疫功能，具有一定的臨床推廣價值。但本Meta分析也存在一定局限性：(1)各研究的納入標(biāo)準(zhǔn)不一致，納入患者的腫瘤狀態(tài)(病理分級、臨床分期)存在差異；(2)各研究中EN的方案和時間不盡相同，建議針對不同的腸內(nèi)營養(yǎng)劑、途徑和開始的時間對結(jié)直腸癌患者術(shù)后療效影響的比較方面進(jìn)行研究；(3)文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，部分研究只是提到隨機分組，具體采用何種隨機分組的方法不明確，有無盲法敘述不清楚，因此，可能產(chǎn)生選擇、實施、結(jié)果測量偏倚，影響最后的結(jié)果。今后的研究中應(yīng)詳細(xì)介紹隨機分配的方法，盡量采用盲法，盡量降低偏倚的產(chǎn)生及提高試驗結(jié)果真實性，進(jìn)一步開展多中心、大樣本的隨機對照研究，以獲得更可靠的證據(jù)。