李向前，邴艷春，楊婉容，王鴻旻，馬靜

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是患者在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)與圍術(shù)期因素有關(guān)的輕度腦功能紊亂的一組臨床綜合征，包括空間定向力、學(xué)習(xí)記憶力減退，認知能力異常、焦慮、意志和人格的改變及精神系統(tǒng)紊亂等。乳腺纖維瘤增生是中青年女性患者的常見病，多發(fā)病，乳腺區(qū)段切除術(shù)是乳腺良性腫瘤或術(shù)前不能確診為良惡性患者常用的治療手段，是推薦的日間手術(shù)（day surgery）病種和手術(shù)方式，因手術(shù)時間短，術(shù)后恢復(fù)快，麻醉方式多采取不用肌松藥的全憑靜脈麻醉。而氯胺酮是臨床常用的一種靜脈麻醉藥，是唯一能產(chǎn)生分離麻醉效果的全麻藥，因其鎮(zhèn)痛效果好，能興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)以及對呼吸抑制輕微的特點，被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。氯胺酮被證實是中樞神經(jīng)系統(tǒng)非特異性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的非競爭性拮抗劑，而NMDA受體是參與學(xué)習(xí)、記憶形成和維持的關(guān)鍵受體，實驗證實氯胺酮麻醉可引起動物不同程度的認知功能障礙［1］，且對認知功能的影響可能與氯胺酮的注射劑量和持續(xù)作用時間有關(guān)［2］。既往報道多是研究氯胺酮麻醉手術(shù)結(jié)束24 h之后的認知功能評價，對24 h之內(nèi)的認知功能障礙報道較少。本研究旨在觀察不同劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉對乳腺區(qū)段切除術(shù)后早期認知功能的影響，探討氯胺酮與術(shù)后早期認知功能變化、術(shù)后疼痛及術(shù)中麻醉滿意程度之間的量效關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均已知情并簽署同意書。選擇我院2016年6月—2018年9月美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）麻醉分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～50歲，患乳腺良性纖維瘤的中青年女性，初中以上文化程度（受教育＞9年）患者120例，擇期在單純?nèi)珣{靜脈麻醉下行乳腺區(qū)段切除術(shù)。術(shù)前排除嚴重聽覺、視覺障礙者；嚴重高血壓患者；顱內(nèi)占位或顱內(nèi)高壓；青光眼、甲亢患者；患有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病或服用影響精神系統(tǒng)功能的藥物如鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮或抗抑郁藥等患者；長期酗酒者；術(shù)中冰凍報告為惡性改行乳腺癌根治術(shù)者。手術(shù)時間均能在1 h之內(nèi)完成，術(shù)前用2種方法進行認知功能評分，簡易智能精神狀態(tài)檢查（mini mental state examination，MMSE）量表評分≥24分；蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表評分≥26分。采用隨機數(shù)字表將患者分成4組（n＝30）：不使用氯胺酮的對照組（A組）和氯胺酮劑量分別為0.5 mg/kg（B組）、1.0 mg/kg（C組）、1.5 mg/kg（D組）的觀察組。

1.2 方法 所有患者均實施全憑靜脈麻醉，術(shù)前靜脈注射戊乙奎醚0.5 mg，入室后常規(guī)開放外周靜脈，監(jiān)測心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（NBP）。麻醉誘導(dǎo)：面罩吸氧，靜脈注射咪達唑侖0.02～0.04 mg/kg、丙泊酚1.0～1.5 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg。B、C、D組分別給予氯胺酮劑量0.5、1.0、1.5 mg/kg靜脈注射。A組不用氯胺酮，其余麻醉用藥相同，所有組別均不用肌松藥，誘導(dǎo)畢置入喉罩維持自主呼吸通氣，如出現(xiàn)呼吸暫?？扇斯ね獗３諷pO2在0.98以上。麻醉維持丙泊酚4～8 mg/（kg·h），瑞芬太尼5～10μg/（kg·h）。

1.3 觀測指標(biāo) 觀察并記錄4組患者麻醉誘導(dǎo)前（t0）、置入喉罩后（t1）、手術(shù)開始切皮后1 min（t2）及切皮后25 min（t3）時患者的平均動脈壓（MAP）和HR；隨訪記錄術(shù)后2 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）疼痛視覺模擬評分（VAS）。分別采用MMSE和MoCA評估術(shù)前1 d（T0）、及術(shù)后2 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）和24 h（T4）的認知功能狀態(tài)，MMSE和MoCA量表最高分均為30分，根據(jù)受教育水平，認為初中以上文化程度（受教育時間＞9年）MMSE評分≥24分、MoCA≥26分為正常水平，根據(jù)術(shù)后與術(shù)前MMSE、MoCA分值變化統(tǒng)計認知功能障礙（POCD）發(fā)生變化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，MAP、HR、MMSE和MoCA的數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 4組患者年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時間及麻醉時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between four groups of patients表1 4組患者一般資料對比 （n＝30，x±s）

2.2 術(shù)中MAP、HR變化比較 t0時各組間MAP、HR比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；t1時A組MAP低于B、C、D組，而t2時高于B、C、D組，t1、t2、t3時A組HR高于B、C、D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較MAP、HR，A組在各相鄰時間點差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），B組各相鄰時間點MAP、HR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。C、D組在t1、t2時間點MAP、HR高于t0時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。t3時C組MAP與其他時間點相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而D組MAP t3與t1、HR t3與t0時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2、3。

Tab.2 Comparison of MAP at each time point between four groups of patients表2 4組患者各時間點MAP對比 （n＝30，mmHg，x±s）

Tab.3 Comparison of HR at each time point between four groups of patients表3 4組患者各時間點HR對比 （n＝30，次/min，x±s）

2.3 術(shù)后疼痛評分比較 術(shù)后T1、T2、T3時A組VAS評分均高于B、C、D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但T4時4組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。B、C、D組間各時點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.4 術(shù)后認知功能變化情況 （1）組別因素：組間MMSE和MoCA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。T0和T4時4組MMSE、MoCA評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；T1時4組MMSE、MoCA評分D組＜C組＜B組＜A組（均P＜0.05）。T2時MMSE評分比較D組/C組＜B組＜A組；T3時MMSE評分比較A組高于其余3組，MOCA評分比較A組高于C、D組（P＜0.05）。（2）時間因素：時間因素有統(tǒng)計學(xué)意義。不同組別各時間點兩兩比較，4組T1、T2、T3時間點MMSE、MoCA評分均低于T0，T4除A組MMSE評分高于T1、T2外，其余各組T4時間點MMSE、MoCA評分均高于T1、T2、T3（均P＜0.05）。（3）組別時間交互因素：組別與時間交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義，即4組患者MMSE、MoCA在5個時間點測量值變化幅度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在T0～T1時間點下降幅度為D組＞C組＞B組＞A組，見表5、6。

Tab.4 Comparison of VAS scores in each time point between four groups of patients表4 4組患者各時段VAS評分比較 （n＝30，分，x±s）

3 討論

認知功能是腦的高級功能，與傳遞神經(jīng)遞質(zhì)及突觸的可塑性有關(guān)［3］。氯胺酮作為臨床常用的一種全身麻醉藥，是興奮性氨基酸型NMDA受體的非競爭性拮抗劑。在細胞信息傳遞過程中，NMDA受體通道在認知的形成和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用［4］。與NMDA受體偶聯(lián)的Ca2＋通道是Ca2＋進人細胞內(nèi)的主要途徑之一，而依賴Ca2＋的長時程增強（long-term potentiation,LTP）和 長 時 程 抑 制（long-term depression，LTD）是突觸可塑性的兩種不同表達方式，是學(xué)習(xí)記憶活動神經(jīng)細胞學(xué)水平的生物學(xué)基礎(chǔ)，LTP被認為是信息記憶和貯存形成的生理機制，與記憶的形成和維持密切相關(guān)［5］。氯胺酮通過NMDA受體通道阻斷各種刺激后產(chǎn)生LTP效應(yīng)，也可以通過煙堿受體、γ-氨基丁酸（GABA）和GABA受體、鈉通道等多種形式干擾LTP的形成和維持，從而影響認知功能［6］。研究也發(fā)現(xiàn)，NMDA受體是海馬參與學(xué)習(xí)記憶功能的一個重要受體，而海馬在學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮重要作用［7］。氯胺酮對海馬神經(jīng)元的電壓門控鈉通道產(chǎn)生抑制作用，也可通過抑制海馬pcreb和c-fos蛋白的表達，暫時性影響記憶鞏固能力［8］。

本研究結(jié)果顯示，所有接受全憑靜脈麻醉的患者，術(shù)后2 h和6 h時的認知功能均較術(shù)前明顯下降，其中接受氯胺酮麻醉的患者，認知功能下降程度高于不用氯胺酮組，術(shù)后2 h所用兩種認知功能評分方法均出現(xiàn)不用氯胺酮組＞0.5 mg/kg組＞1.0 mg/kg組＞1.5 mg/kg組，術(shù)后6 h時1.0、1.5 mg/kg氯胺酮劑量組仍低于不用氯胺酮和0.5 mg/kg劑量組，但在術(shù)后12 h認知功能的評分與術(shù)后6 h相比明顯回升。術(shù)后24 h各組認知功能基本恢復(fù)到術(shù)前水平，且各組間比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義，說明氯胺酮能降低患者術(shù)后早期認知功能且呈劑量依賴性，由于乳腺區(qū)段切除手術(shù)時間較短，氯胺酮均是常規(guī)一次性給藥就能滿足手術(shù)要求，不反復(fù)追加，故影響因素?zé)o多次刺激，術(shù)后12 h認知功能評分已逐漸回升，至24 h時與術(shù)前評分比較無差別。這與徐世霞等［9］研究發(fā)現(xiàn)的氯胺酮只是暫時對幼年大鼠的學(xué)習(xí)和認知功能有影響結(jié)果基本相一致。

Tab.5 Comparison of MMSE scores in each time point between four groups of patients表5 4組患者MMSE評分比較 （n＝30，分，x±s）

Tab.6 Comparison of MoCA scores in each time point between four groups of patients表6 4組患者MoCA評分比較 （n＝30，分，x±s）

臨床用于評價認知功能的方法很多，主要依靠神經(jīng)心理學(xué)檢查，實際操作中最常用的方法為中文版的MMSE和MoCA。MMSE以記憶力測試最為敏感，是目前最具影響的認知缺損篩選工具之一，而MoCA在快速篩查POCD患者方面具有較高的靈敏度和特異度，可同時彌補MMSE缺少的視空間與執(zhí)行功能、抽象思維等評定條目，評估會更加全面準(zhǔn)確，現(xiàn)已被國際上廣泛應(yīng)用，本研究即采用該兩種方法進行認知功能的評價，結(jié)果表明兩種方法均有很好的相關(guān)性和互補性。

氯胺酮用于靜脈麻醉常用劑量為1～2 mg/kg，小劑量氯胺酮被定義為靜脈注射小于1.0 mg/kg。研究表明小劑量的氯胺酮麻醉能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，又無呼吸抑制的危險，可興奮循環(huán)系統(tǒng)，能更好地維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定，并減少阿片類藥物的用量和減輕其引起的惡心嘔吐等不良反應(yīng)［10］，預(yù)防芬太尼所產(chǎn)生的藥物耐受和瑞芬太尼術(shù)后引起的痛覺過敏，改善術(shù)后疼痛評分［11-12］。一項隨機對照研究和Meta分析表明靜脈注射小劑量的氯胺酮在0～8 h內(nèi)可有效緩解疼痛，且能減輕全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期疼痛和嗎啡累積消耗量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率［13］。圍手術(shù)期補充氯胺酮也可減少手術(shù)后24 h的阿片類藥物消耗［14］。Kido等［15］研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中大劑量應(yīng)用瑞芬太尼可導(dǎo)致術(shù)后急性阿片耐受，小劑量氯胺酮能預(yù)防術(shù)后急性阿片耐受。氯胺酮也因能增加術(shù)后中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR），減少芬太尼對術(shù)后疼痛控制的需要量。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)術(shù)后氯胺酮組VAS評分明顯低于不用氯胺酮組，但不同劑量的氯胺酮組VAS差別無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)中測量患者平均動脈壓和心率，0.5 mg/kg劑量的氯胺酮組各時間節(jié)點變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明小劑量的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉在術(shù)中生命體征和血流動力學(xué)更趨穩(wěn)定，較大劑量組在給藥后心率、血壓反應(yīng)與小劑量組變化相比較有差異，但波動較小，考慮為其較大劑量氯胺酮可引起興奮心血管反應(yīng)所致，不用氯胺酮組血壓、心率變化最大，血流動力學(xué)最不穩(wěn)定。

綜上所述，乳腺區(qū)段切除術(shù)患者全憑靜脈麻醉時輔以小劑量的氯胺酮能使術(shù)中血流動力學(xué)更穩(wěn)定，麻醉效果更好，更好地減輕術(shù)后疼痛，利于患者早期康復(fù)，雖然術(shù)后早期POCD的發(fā)生高于不用氯胺酮組，且與劑量呈一定的依賴關(guān)系，但不影響術(shù)后24 h的認知功能，也適合在日間手術(shù)推廣應(yīng)用。