薛娟娟，路蔚，夏曉爽，李新

急性缺血性卒中（AIS）是卒中最常見的類型，約占我國腦卒中的70%［1-2］。目前阿替普酶靜脈溶栓被公認為是時間窗內(nèi)就診的AIS患者的首選治療措施［3-4］，但即使接受靜脈溶栓治療，患者恢復程度也各不相同［5-6］。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映人體外周血紅細胞體積異質性的一項血常規(guī)參數(shù)，最早應用于協(xié)助診斷貧血類型，現(xiàn)有諸多研究發(fā)現(xiàn)RDW除幫助診斷血液系統(tǒng)疾病外，還與許多心腦血管病的病情嚴重程度以及預后密切相關［7-8］，近年來有少數(shù)研究進一步發(fā)現(xiàn)RDW水平的高低能一定程度預測AIS患者接受靜脈溶栓治療后的癥狀改善程度［9］，但關于RDW對AIS患者靜脈溶栓后轉歸預測價值的研究較少。本研究旨在通過回顧性分析RDW對接受靜脈溶栓治療的AIS患者轉歸的預測作用，旨在臨床能早期識別靜脈溶栓后的不良預后，早期進行干預以改善卒中預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月—2019年1月于天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受阿替普酶靜脈溶栓并住院治療的AIS患者。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）發(fā)病至靜脈溶栓治療開始時間在4.5 h以內(nèi)。（3）臨床癥狀均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018制定的診斷標準［4］。（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分［10］4～25分。（5）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018制定的3 h及3～4.5 h靜脈溶栓的禁忌證［4］。（2）靜脈溶栓后橋接進行血管內(nèi)治療。（3）合并惡性腫瘤。（4）近期使用影響尿酸代謝或影響凝血功能的藥物。（5）伴有嚴重肝腎功能不全。（6）合并與高血糖有關的疾病，如甲狀腺和腎上腺、垂體疾患。（7）合并慢性阻塞性肺病、嚴重心力衰竭、貧血（血紅蛋白：男性＜120 g/L，女性＜110 g/L）。（8）伴有血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及結締組織病。（9）入院前1個月內(nèi)有嚴重感染。（10）人口統(tǒng)計學及相關基線臨床資料不全。依據(jù)以上條件最終納入122例患者，其中男74例，女48例，年齡45～89歲，平均（70.3±10.8）歲。

1.2 研究方法 所有患者均在急診就診（發(fā)病4.5 h內(nèi)）時抽取外周靜脈血，采血1 h內(nèi)采用BC-6800全自動血細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測血常規(guī)［白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板計數(shù)（PLT）、紅細胞分布寬度（RDW）］；采用BS2000生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測尿酸（UA）、白蛋白（ALB）；次日清晨空腹采血檢驗生化指標：空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FBG）、高同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）；采用NIHSS評價入院神經(jīng)功能缺損程度；記錄發(fā)病至溶栓時間（ONT）。

1.3 治療方法 入選患者在行急診頭CT、心電圖、靜脈抽血、簽署靜脈溶栓知情同意書后，采用德國Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)的阿替普酶凍干粉（規(guī)格：20 mg和50 mg），按照0.9 mg/kg劑量溶于100 mL生理鹽水，其中10%在1 min內(nèi)進行外周靜脈推注，剩余90%通過輸液泵持續(xù)靜脈滴注1 h，最大治療劑量90 mg，溶栓后24 h復查頭CT或進行頭MRI檢查，核實未出血者給予抗血小板聚集藥及神經(jīng)保護等治療。

1.4 轉歸評價 在患者溶栓治療后3個月隨訪，應用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評估臨床轉歸［11］，0～2分為轉歸良好，＞2分為轉歸不良。根據(jù)評估結果將患者分為轉歸良好組69例，轉歸不良組53例。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。AIS患者轉歸不良的影響因素采用多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析RDW對AIS患者靜脈溶栓轉歸不良的預測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較 轉歸不良組年齡、高血壓史、卒中史、心臟病史、房顫史的比例以及入院NIHSS評分均高于轉歸良好組，差異有統(tǒng)計學意義；2組性別、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙、飲酒、入院收縮壓、入院舒張壓、ONT差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 2組患者血常規(guī)及生化指標比較 轉歸不良組FBG、hs-CRP、UA和RDW均高于轉歸良好組，差異有統(tǒng)計學意義；2組HCY、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALB、WBC、RBC、HGB、PLT差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

2.3 AIS患者靜脈溶栓治療轉歸不良的危險因素分析 以靜脈溶栓后轉歸為因變量（轉歸良好=0，轉歸不良=1），高血壓史（無=0，有=1）、心臟病史（無=0，有=1）、卒中史（無=0，有=1）、房顫史（無=0，有=1）、年齡、入院NIHSS評分、FBG、hs-CRP、UA和RDW為自變量，結果顯示，高FBG、高RDW、入院高NIHSS評分是AIS患者靜脈溶栓轉歸不良的危險因素，見表3。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups表1 2組患者臨床資料比較

Tab.2 Comparison of blood count and biochemical data between the two groups表2 2組患者血常規(guī)及生化指標比較

Tab.3 Multiple-factor Logistic regression analysis of factors affecting poor outcome in patients with AIS after intravenous thrombolysis表3 AIS患者靜脈溶栓轉歸不良影響因素的多變量Logistic回歸分析

2.4 RDW為變量對AIS患者靜脈溶栓轉歸不良的ROC曲線及最佳臨界值評估 將RDW納入ROC曲線分析，RDW預測AIS患者靜脈溶栓轉歸不良的ROC曲線下面積為0.754（95%CI：0.665～0.843），最大約登指數(shù)為0.464，其對應RDW臨界值為13.15%，其敏感度為62.3%，特異度為84.1%，見圖1。

Fig.1 The ROC curve of RDW for predicting poor outcome of patients with AIS after intravenous thrombolysis圖1 RDW預測AIS患者靜脈溶栓轉歸不良的ROC曲線

3 討論

AIS具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率以及高復發(fā)率，靜脈溶栓是治療AIS的有效措施，目前超早期靜脈溶栓已成為各國AIS治療指南的首選推薦，但經(jīng)靜脈溶栓治療后患者的轉歸情況各異。故進一步探索AIS患者靜脈溶栓后轉歸不良的影響因素顯得尤為重要。RDW是反映人體紅細胞體積變化的一項血常規(guī)參數(shù)，用紅細胞體積大小的變異系數(shù)來表示，RDW升高表明紅細胞的體積異質性增大，最早用于臨床上貧血的診斷與分類，近年來被越來越多的研究發(fā)現(xiàn)RDW與心血管疾病如心力衰竭、房顫、心臟驟停、急性心肌梗死等存在相關性［7，12-13］，研究還發(fā)現(xiàn)RDW對其他疾病如危重癥［14］、腫瘤［15］、急性腎損傷［16］等方面有預測價值。

目前研究還發(fā)現(xiàn)RDW還與腦血管疾病的發(fā)生、嚴重程度以及轉歸等方面密切相關［8］。Mo等［17］研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者的RDW水平要明顯高于非卒中患者，且隨訪發(fā)現(xiàn)RDW水平較高的患者發(fā)生腦梗死的風險更高。Turcato等［9］研究發(fā)現(xiàn)高水平RDW不僅與AIS患者靜脈溶栓后7 d臨床癥狀無改善相關，且進一步長期隨訪發(fā)現(xiàn)RDW＞14.5%與AIS患者經(jīng)靜脈溶栓治療后1年死亡率呈正相關。本研究結果顯示，轉歸不良組AIS患者靜脈溶栓后3個月的RDW水平明顯高于轉歸良好組，且多變量Logistic回歸分析顯示，在校正相關混雜因素后，RDW仍為AIS患者靜脈溶栓后轉歸不良的危險因素，提示發(fā)病時基線RDW水平增高有可能預示靜脈溶栓后轉歸不良。考慮原因可能包括以下方面：（1）炎性反應機制。已有研究發(fā)現(xiàn)RDW與hs-CRP、紅細胞沉降率等炎性指標具有明確相關性［18］，AIS發(fā)病往往伴隨慢性炎癥狀態(tài)，炎性因子大量釋放通過損傷缺血半暗帶造成腦梗死病情加重［19］，炎性反應還可以通過抑制促紅細胞生成素合成，阻礙紅細胞成熟，使幼稚紅細胞進入血液循環(huán)而引起RDW升高［20］。（2）氧化應激機制。氧化應激通過破壞紅細胞膜引起紅細胞滲透脆性增加，增加紅細胞變形能力，降低紅細胞生命周期和成熟率，從而引起RDW升高，腦缺血-再灌注損傷機制與氧化應激密切相關，氧化應激增強致自由基清除能力下降，大量自由基生成造成卒中患者神經(jīng)功能惡化和死亡［21］。（3）脂質代謝紊亂。缺血性卒中患者常合并脂質代謝紊亂，有研究表明，高膽固醇人群中RDW較高，高膽固醇水平縮短紅細胞壽命，使紅細胞更新速度加快，致RDW增高［22］。（4）血液凝集狀態(tài)。RDW增高反映紅細胞的凝集狀態(tài)，靜脈溶栓藥物阿替普酶（rt-PA）為纖溶酶原激活劑，溶栓過程為該藥物直接或間接使血栓中的纖維蛋白溶解，從而使阻塞的血管再通，而紅細胞在纖維蛋白溶解的過程中起重要作用，紅細胞凝集狀態(tài)可促進血小板黏附、激活、聚集，阻礙纖維蛋白溶解，造成靜脈溶栓血管再通失敗、轉歸不良的結局［23］。（5）神經(jīng)內(nèi)分泌機制。缺血性卒中發(fā)生后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，血管緊張素Ⅱ等縮血管物質分泌增加，刺激促紅細胞生成，進一步造成RDW升高［24］；另外，AIS患者往往合并營養(yǎng)不良、高血壓以及心房顫動等，這些情況均有可能引起RDW升高，亦有可能進一步引起溶栓后的不良結局［22］?？傮w來說，RDW升高能一定程度上預測AIS患者靜脈溶栓轉歸不良可能是以上多種機制共同參與的結果。本研究進一步通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，當RDW臨界值為13.15%時，其預測效能最高，提示RDW可作為預測AIS患者靜脈溶栓后轉歸不良的臨床指標。

本研究結果顯示，高空腹血糖與入院高NIHSS評分亦是AIS患者靜脈溶栓轉歸不良的獨立危險因素，長期高血糖一方面會加重炎癥反應，另一方面可導致機體大量氧自由基蓄積，通過氧化應激等機制促使缺血半暗帶細胞壞死、削弱側支循環(huán)，從而加重再灌注損傷，引起神經(jīng)功能惡化致轉歸不良［25-26］。NIHSS評分是目前臨床最常用的AIS發(fā)生后評估神經(jīng)功能缺損嚴重程度的工具，NIHSS評分越高提示卒中程度越重，Wu等［27］研究表明，高NIHSS評分是預測AIS靜脈溶栓后轉歸不良的高效能指標，入院NIHSS評分12分可作為靜脈溶栓治療后轉歸不良的最佳截斷值，其敏感性為51%，特異性達84%，且在靜脈溶栓后5～24 h后預測價值更高，本研究顯示NIHSS評分高者轉歸較差，與之一致。

總之，許多研究已發(fā)現(xiàn)RDW的變化在一定程度上可以反映疾病發(fā)展狀態(tài)，加之具有經(jīng)濟快速、結果易得及容易推廣等優(yōu)勢，本研究也發(fā)現(xiàn)RDW對AIS患者靜脈溶栓轉歸不良有一定的預測價值。然而，用RDW作為一項評估指標尚存在一些缺陷，比如RDW受干擾因素較多、且沒有被接受的統(tǒng)一的臨床診斷臨界值，故較難真正應用于臨床實踐。另外，本研究尚有一些不足之處，由于本研究樣本量較小，且為單中心回顧性研究，而且排除了嚴重感染、血液系統(tǒng)疾病等患者，存在一定的局限性，在今后的研究中，尚需進一步擴大樣本量來稀釋干擾因素引起的潛在偏倚，以期更可靠地反映RDW對于AIS患者預后的影響，并進行多中心隨機對照試驗來證實。