白朝輝，馬姝麗△，閆雪麗，劉 蕾，張勝男

(1. 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，鄭州 450002； 2. 河南省兒童醫(yī)院， 鄭州 450002； 3. 鄭州兒童醫(yī)院，鄭州 450002； 4. 河南省直第三人民醫(yī)院，鄭州 450006)

肝臟是機(jī)體藥物代謝與轉(zhuǎn)化的主要器官，易受損傷。兒童免疫調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，其肝臟對(duì)藥物毒性的耐受性不足，易導(dǎo)致肝損傷[1]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)成人藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)進(jìn)行了大量研究，而對(duì)兒童 DILI特別是中藥導(dǎo)致的兒童肝損傷報(bào)道較少[2]。中藥具有長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐且療效顯著，為人民健康做出了杰出貢獻(xiàn)，但其毒副作用常常被忽略。近年來(lái)，中藥導(dǎo)致肝損傷(herb-induced liver injury, HILI)的報(bào)道逐漸增多，而被藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)重點(diǎn)關(guān)注。

本研究采用回顧性調(diào)查方法，對(duì)河南省兒童醫(yī)院53例HILI患兒的臨床資料進(jìn)行了觀察，歸納分析各指標(biāo)的臨床特點(diǎn)，以期豐富中藥導(dǎo)致兒童藥物性肝損傷的資料庫(kù)，提高兒科醫(yī)師的防范意識(shí)，降低患兒HILI 的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集河南省兒童醫(yī)院2015年1月至2018年6月收治的DILI患兒401例，剔除僅用西藥87例和中西藥聯(lián)用患兒261例，納入HILI患兒53例。其中男31例，女22例，比例1.4∶1；年齡0.5～14歲，平均年齡(4.3±2.6)歲；病程2～85 d，平均病程(26.8±7.3)d；肝損傷分型為肝細(xì)胞型48例，膽汁瘀積型3例，混合型2例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，且發(fā)病前僅應(yīng)用中藥。在肝功損傷前有可疑用藥史；年齡0.5～14歲；肝損傷與藥物因果關(guān)系(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)量表得分[5]≥3分。

1.3 分型標(biāo)準(zhǔn)

參照肝損傷分型指南[3]分為3種類型：肝細(xì)胞型：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥正常值上線的2倍且R≥5；膽汁瘀積型：ALP≥正常值上線的2倍且R≤2；混合型：ALT和堿性磷酸酶(ALP)≥正常值上線的2倍且2

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

病毒性、酒精性、免疫性、膽管性、血管性、遺傳代謝導(dǎo)致肝損傷；臨床資料不全且影響結(jié)果判定者。

1.5 研究方法

采用回顧性調(diào)查方法，記錄各型HILI 患兒的年齡分布、臨床癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查抽取患兒靜脈血檢測(cè)肝功能指標(biāo)，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、總膽汁酸(TBA)、膽堿酯酶(CHE)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、堿性磷酸酶(AKP)、總蛋白(TP)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)；免疫指標(biāo)血清抗核抗體(ANA)陽(yáng)性，免疫球蛋白 G(IgG)及球蛋白(GLB)。采用目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的RUCAM量表[5]評(píng)價(jià)HILI 患兒肝損傷與藥物的關(guān)聯(lián)性：極可能：RUCAM評(píng)分≥9；很可能：6≤RUCAM評(píng)分<9；有可能：3≤RUCAM評(píng)分<6。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 HILI 患兒的年齡分布

表1示，HILI 患兒在0.5～1歲患病率相對(duì)較低，1～3歲年齡段患病率最高，并隨著年齡段增加患病率逐漸降低。

表1 各型HILI 患兒年齡分布比較[例(%)]

2.2 各型HILI患者的臨床癥狀

表2示，HILI患兒的臨床表現(xiàn)具有多樣性，臨床癥狀以食欲不振最為常見(jiàn)，其次為黃疸、乏力和惡心嘔吐等。

表2 各型HILI 患兒的臨床癥狀比較[例(%)]

2.3 各型HILI 患兒的肝功能指標(biāo)比較

表3示，與肝細(xì)胞型患兒比較，膽汁瘀積型和混合型患兒ALT、AST、CHE、TP指標(biāo)降低(P<0.05)，ALP、GGT、 TBil、DBil、TBA、AKP指標(biāo)升高(P<0.05)；與混合型患兒比較，膽汁瘀積型患兒ALT、GGT、 TP、A/G、TBA、AKP指標(biāo)降低(P<0.05)，ALP、TBil、PTA 指標(biāo)升高(P<0.05)。

表3 各型HILI 患兒肝功能指標(biāo)比較

注：與肝細(xì)胞型比較：1)P<0.05；與混合型比較：2)P<0.05

2.4 各型HILI 患兒免疫指標(biāo)比較

表4示，膽汁瘀積型患兒免疫指標(biāo)高于混合型，混合型患兒免疫指標(biāo)高于肝細(xì)胞型(P<0.05)。

2.5 各型HILI患兒肝損傷與藥物因果關(guān)系

表5示，RUCAM評(píng)分顯示，60.4% 的HILI 患兒與中藥關(guān)聯(lián)性為“很可能”相關(guān)。RUCAM評(píng)分比較，膽汁瘀積型<肝細(xì)胞型<混合型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 肝損傷患兒免疫指標(biāo)比較

注：與肝細(xì)胞型比較：1)P<0.05；與混合型比較：2)P<0.05

表5 各型HILI 患兒RUCAM評(píng)分比較[分，例

注：與肝細(xì)胞型比較：1)P<0.05；與混合型比較：2)P<0.05

3 討論

中藥在防病治病方面有著悠久的歷史和卓越的成效，但隨著我國(guó)中藥的廣泛使用，HILI的報(bào)道日漸增多。據(jù)報(bào)道，超過(guò)90個(gè)科屬、200種中藥有可能引起肝損傷[6]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年共通報(bào)口服類中藥不良反應(yīng)15個(gè)品種，其中60% 涉及肝損傷[7]。中藥多為復(fù)方制劑，其成分復(fù)雜，尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，特別是患兒的用藥劑量[8]。國(guó)家基本藥物目錄(2012版)[9]收載兒童使用中成藥203種，其中181種未見(jiàn)“兒童用法用量?！?河南省兒童醫(yī)院目前兒童用中成藥82種，僅37種標(biāo)注“兒童用法用量。”中成藥用藥隨意性大，多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用已成為導(dǎo)致HILI的重要因素。HILI臨床表現(xiàn)多集中于皮膚和消化系統(tǒng)，臨床癥狀明顯而起病隱匿，易出現(xiàn)漏診。其病因復(fù)雜多樣與藥物本身、藥物不合理使用及患兒體質(zhì)差異相關(guān)。不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)HILI 在 DILI 中所占比例報(bào)道差異較大，在美國(guó)約占9%，在西班牙約為11%[10]，而國(guó)內(nèi)報(bào)道僅 2005～2015年的10年中，HILI所占比例從 4.1%上升至20.9%，并躍居DILI的第一位[11]。且中藥比化學(xué)藥導(dǎo)致的肝損害更為嚴(yán)重，治療更為困難，約1/5的HILI患兒可發(fā)展成急性肝衰竭[12]。

目前對(duì)兒童HILI的診斷尚缺乏統(tǒng)一性診療標(biāo)準(zhǔn)，常采用排除法及間接證據(jù)進(jìn)行診斷。為排除西藥或者中西藥相互作用可能對(duì)肝指標(biāo)的影響，本研究從401例DILI患兒納入53例單純服用中藥的患兒。篩選出涉及肝損傷的中藥復(fù)方制劑多含有柴胡、紫菀、款冬花、何首烏、大黃、吳茱萸、艾葉、細(xì)辛、蒼耳子，單方制劑為百令膠囊、雷公藤多苷片2種。HILI患兒的臨床表現(xiàn)具有多樣性，其中食欲不振、黃疸、乏力和惡心嘔吐的發(fā)生率均超過(guò)60%，僅1.9%的患兒未見(jiàn)明顯的臨床特征。其臨床表現(xiàn)雖不能作為診斷HILI的依據(jù)，但多種不同臨床表現(xiàn)的疊加，也可以為醫(yī)師的臨床診斷提供參照。肝損傷指標(biāo)的研究中，肝細(xì)胞型HILI 患兒發(fā)生概率最高占90.6%，肝損傷指標(biāo)ALT、AST、TP明顯升高，ALP、GGT、AKP明顯降低；膽汁瘀積型發(fā)生概率5.7%，肝損傷指標(biāo)的ALP、PTA 和GGT明顯升高，ALT、TP、A/G明顯降低；混合型發(fā)生概率3.8%，肝損傷的 TBil、PTA明顯升高，AST明顯降低?？蓞⒄崭鞣N肝損傷指標(biāo)的數(shù)值初步判斷兒童肝損類型。

藥物具有雙重作用，對(duì)待HILI問(wèn)題，既不可認(rèn)為中藥天然、安全無(wú)毒，也不能夸大其毒副作用。一方面避免無(wú)中醫(yī)專業(yè)背景的西醫(yī)師濫用中藥，另一方面應(yīng)提高中醫(yī)師對(duì)肝損傷的重視，以降低兒童HILI的發(fā)生，保證患兒的用藥安全。