王劍鋒 盧 濤 王 曼 段 樺 周 天 胡凱文△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

癌性疼痛又稱(chēng)為腫瘤疼痛，簡(jiǎn)稱(chēng)癌痛，是由于腫瘤自身、腫瘤相關(guān)并發(fā)癥及針對(duì)腫瘤的治療措施（手術(shù)、放療、化療等）導(dǎo)致組織和神經(jīng)的損傷或腫瘤細(xì)胞和癌周組織釋放致痛因子導(dǎo)致局部或者全身炎癥刺激神經(jīng)元引起疼痛，是轉(zhuǎn)移性腫瘤和晚期腫瘤患者的常見(jiàn)癥狀之一［1］。有研究顯示［2］55%的癌癥患者在治療期間會(huì)伴隨癌痛，經(jīng)過(guò)治療仍高達(dá)39.3%，晚期癌癥患者伴隨癌痛的比例能達(dá)到66.4%。癌痛本身給患者帶來(lái)極大的痛苦，如果得不到有效控制會(huì)引起或加重患者失眠、焦慮、抑郁、乏力等癥狀，對(duì)患者的日常生活和體力狀況產(chǎn)生消極作用，甚至使患者的治療計(jì)劃受到干擾，不能及時(shí)進(jìn)行有效治療從而縮短患者生存期。目前臨床上廣泛應(yīng)用WHO頒布的三階梯止痛原則來(lái)控制癌痛，由于癌癥患者特別是晚期癌癥患者癌痛持續(xù)時(shí)間往往較長(zhǎng)，非甾體消炎藥會(huì)導(dǎo)致消化性潰瘍甚至出血，肝腎功能損傷等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物往往具有成癮性、依賴性、耐藥性，還會(huì)導(dǎo)致患者便秘、惡心嘔吐、眩暈、呼吸抑制、免疫抑制等不良反應(yīng)，使患者的生存質(zhì)量受到影響。

中藥阿是穴外敷是重要的中醫(yī)治療手段，大部分癌痛患者，特別是晚期癌癥患者脾胃虛弱，吸收功能較差，口服藥物依從性差，往往效果不理想，不良反應(yīng)較多，中藥外敷藥力直接、持久，可以在一定程度上解決這些問(wèn)題。近年來(lái)有大量關(guān)于中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛的臨床研究，同時(shí)中藥外敷的各種劑型不斷發(fā)展，從傳統(tǒng)的膏劑、散劑到新型的巴布劑等不同方藥組成和劑型的臨床研究顯示在療效和安全性方面各有差別，且大部分研究樣本量比較小，因此本文采用Meta分析的方法，對(duì)中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床提供進(jìn)一步的循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類(lèi)別：臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)言限定為中英文。2）研究對(duì)象：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診惡性腫瘤并伴有疼痛的患者，腫瘤類(lèi)型不做限定，無(wú)論是否轉(zhuǎn)移，疼痛病因符合《癌癥疼痛診療規(guī)范2018版》［3］，且有明確疼痛部位，年齡≥18歲，納入研究的兩組患者性別、年齡、種族、腫瘤分期，腫瘤類(lèi)別等臨床信息差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為中藥阿是穴（疼痛部位）外敷聯(lián)合三階梯止痛法，對(duì)照組為單純使用三階梯止痛法。4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)采用疼痛緩解有效率。疼痛的緩解程度通過(guò)數(shù)值評(píng)定量表（NRS）或視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）測(cè)定。疼痛緩解程度參照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：治療后完全無(wú)痛。部分緩解（PR）：疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本不受影響，能正常生活。輕度緩解（MR）：疼痛較治療前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受影響。無(wú)效（NR）：疼痛與治療前比較無(wú)減輕。次要結(jié)局指標(biāo)：（1）Karnofsky（KPS）功能狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分越高患者身體狀態(tài)越好，生存質(zhì)量越高。（2）不良反應(yīng)，主要包括應(yīng)用止痛藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)如便秘、惡心嘔吐、頭暈頭痛等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類(lèi)型非RCT：綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等。2）非癌痛病因，如外傷、運(yùn)動(dòng)損傷等導(dǎo)致的疼痛。3）干預(yù)措施不符合：西醫(yī)治療方案不符合三階梯止痛原則，中醫(yī)治療方案非外敷或合并辨證選穴，貼敷部位非疼痛部位，合用針刺、拔罐等其他治療措施。4）結(jié)局指標(biāo)不相符，重要指標(biāo)測(cè)量不標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)果可信度低的文獻(xiàn)。5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CMB）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索關(guān)于中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛的臨床研究文獻(xiàn)，選擇符合要求的RCT文獻(xiàn)。檢索時(shí)間自建庫(kù)至2019年8月。中文檢索詞：中藥，外敷，三階梯，癌痛、癌性疼痛，隨機(jī)、對(duì)照。英文檢索詞：Traditional chinese medicine，External application，Three steps analgesic ladder，Cancer pain。以PubMed為例，具體檢索策略見(jiàn)表1。

表1 PubMed檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者按照檢索策略獨(dú)立檢索，首先通過(guò)閱讀題目和摘要排除明顯不符合要求的文獻(xiàn)和重復(fù)的文獻(xiàn)。然后對(duì)初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，對(duì)有異議的文獻(xiàn)尋求第3位評(píng)價(jià)者討論解決。采用EXCEL軟件制作資料提取表格，一名研究者按照作者、發(fā)表年份分別提取文中基線信息、病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法、盲法使用、隨訪情況，另一名研究者進(jìn)行核對(duì)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具，分別對(duì)隨機(jī)（隨機(jī)方法和分配隱藏）、盲法（是否對(duì)研究者、受試者以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者設(shè)盲）、隨訪（是否存在隨訪偏倚以及選擇性報(bào)告結(jié)局）或者其他可能存在的偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度值（RR）作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，連續(xù)性變量均數(shù)差（MD）作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，選擇95%可信區(qū)間（CI）。對(duì)于納入研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，若P＞0.10，I2＜50%提示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.10，I2＞50%則提示存在異質(zhì)性，如果沒(méi)有明顯臨床異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析；當(dāng)存在臨床異質(zhì)性，根據(jù)其來(lái)源進(jìn)行敏感性分析或亞組分析；當(dāng)異質(zhì)性過(guò)大，則進(jìn)行描述性分析。采用漏斗圖分析是否存在潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索CNKI、CMB、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)622篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選后共納入23個(gè)RCT，納入患者2 170例，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見(jiàn)表2，納入的23項(xiàng)研究中，均提到了隨機(jī)，其中有7項(xiàng)［4-10］采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)，2項(xiàng)研究［11-12］采用信封法進(jìn)行隨機(jī)。所有研究均未描述分配隱藏。有1項(xiàng)研究［13］明確描述未采用盲法，其余研究均未對(duì)盲法進(jìn)行描述。23項(xiàng)研究全部交代基線資料具有可比性。有3項(xiàng)研究［10-11，13］對(duì)病例脫落情況進(jìn)行了報(bào)道。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2，圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

表2 納入文獻(xiàn)基本特征表

圖3 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚總圖

圖4 疼痛緩解有效率Meta分析森林圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 疼痛緩解有效率 見(jiàn)圖4，圖5。共納入22項(xiàng)研究［4-17，19-26］，2 034例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示性（P=0.19，I2=21%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法止痛效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.29，95%CI（1.21，1.37），P＜0.00001］。對(duì)納入文獻(xiàn)的漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)其對(duì)稱(chēng)性欠佳，考慮可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖5 疼痛緩解有效率漏斗圖

2.3.2 生存質(zhì)量評(píng)分（KPS評(píng)分） 見(jiàn)圖6。共納入6項(xiàng)研究［5，7，13，19，21，25］，427例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示性各項(xiàng)研究之間具有同質(zhì)性（P=0.16，I2=37%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法相比單用三階梯止痛法更能夠改善患者的生存質(zhì)量，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.54，95%CI（0.57，2.51），P=0.002］。

圖6 KPS評(píng)分Meta分析森林圖

2.3.3 惡心嘔吐 見(jiàn)圖7。納入的文獻(xiàn)中有6項(xiàng)研究［6，8，11，15，18，23］對(duì)患者惡心嘔吐的發(fā)生情況進(jìn)行了描述，共納入912例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法能夠減少惡性嘔吐的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.59，95%CI（0.42，0.82），P=0.002］。

圖7 不良反應(yīng)惡心嘔吐發(fā)生率Meta分析森林圖

2.3.4 便秘 見(jiàn)圖8。納入的研究中，有7篇［5-6，11，12，15，18，23］對(duì)患者便秘的發(fā)生情況進(jìn)行了描述，共納入726例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究之間具有異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法能夠減少便秘的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.56，95%CI（0.44，0.73），P＜0.0001］。

圖8 不良反應(yīng)便秘發(fā)生率Meta分析森林圖

2.3.5 頭暈頭痛 見(jiàn)圖9。有3項(xiàng)研究［12，15，18］對(duì)患者頭暈頭痛發(fā)生情況進(jìn)行了描述，共納入238例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性（P=0.48，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法能夠減少患者頭暈頭痛的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.40，95%CI（0，19，0.82），P=0.001］。

圖9 不良反應(yīng)頭暈頭痛發(fā)生率Meta分析森林圖

3 討 論

3.1 中醫(yī)外治癌痛

中醫(yī)對(duì)癌痛的認(rèn)識(shí)早在唐代就有記載，《千金方》云“食噎者，食無(wú)多少，惟胸中苦塞，常痛不得喘息”，描述了食道癌患者飲食難下，疼痛劇烈的情況。又有《肘后備急方》云“治痤暴癥，腹中有物如石，痛如刺，晝夜啼呼，不治之，百日死”，《證治要訣》云“脾積在胃脘，大如覆杯，痞塞不通，背痛心痛”等關(guān)于肝癌和胃癌引起的癌痛的描述。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌痛不外乎虛實(shí)之分，實(shí)證主要表現(xiàn)為“不通則痛”，虛證主要表現(xiàn)為“不榮則痛”，在治療上往往采用活血化瘀、行氣散結(jié)、益氣活血、溫經(jīng)止痛的治法，具有良好的效果。清代吳尚先在《理瀹駢文》記載“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥，所不同者法耳，醫(yī)理藥性無(wú)二”，可見(jiàn)中藥外敷是在中醫(yī)整體理論和辨證思想指導(dǎo)下的治療措施；其能夠通過(guò)局部刺激、經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)、透皮吸收等機(jī)制發(fā)揮作用，相對(duì)于常見(jiàn)的口服湯藥來(lái)說(shuō)作用更加直接，藥力持久，不刺激腸胃，患者更容易接受［27］。阿是穴是“以痛為腧”的穴位，是經(jīng)絡(luò)氣血在體表聚集輸注通過(guò)的聯(lián)絡(luò)部位，中藥外敷于此能夠使藥力直達(dá)病所，同時(shí)巴布劑等新劑型的出現(xiàn)，使患者更加舒適，臨床操作更加方便，易于實(shí)現(xiàn)。

3.2 研究結(jié)果分析

本研究納入的文獻(xiàn)以疼痛緩解有效率為評(píng)價(jià)中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。疼痛的緩解程度通過(guò)國(guó)際通用的數(shù)值評(píng)定量表（NRS）或視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）測(cè)定使結(jié)果更加客觀。Meta分析結(jié)果顯示，中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛相比單純應(yīng)用三階梯止痛法具有更好的療效，這可能與中藥外敷減少首過(guò)消除，作用更加直接有關(guān)?，F(xiàn)代研究［28］也表明中藥阿是穴外敷能夠通過(guò)下調(diào)疼痛部位炎癥介質(zhì)表達(dá)，抑制脊髓后角神經(jīng)元表達(dá)減輕癌痛，抑制破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性減輕骨轉(zhuǎn)移疼痛，從而達(dá)到從局部直接止痛，中樞提高痛閾的目的。患者疼痛緩解，可以減少患者強(qiáng)迫體位的發(fā)生，使患者得到更好的休息，緩解患者的焦慮、抑郁從而使體力狀況得到改善。本次Meta分析結(jié)果也顯示，接受中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法治療的癌痛患者有更高KPS評(píng)分，體力狀況更好。在不良反應(yīng)方面，Meta分析結(jié)果顯示中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法可以減少便秘、惡心嘔吐、頭暈頭痛的發(fā)生，這與外敷這種給藥途徑很少會(huì)對(duì)胃腸產(chǎn)生刺激有關(guān)，同時(shí)使得阿片類(lèi)等西藥用量減少，減少了藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。

3.3 研究的局限性

本研究在某些方面尚存在不足，首先關(guān)于生存質(zhì)量評(píng)分以及不良反應(yīng)方面納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，主要表現(xiàn)在樣本量比較小，大部分文獻(xiàn)隨機(jī)方法沒(méi)有進(jìn)行詳細(xì)描述，沒(méi)有文獻(xiàn)描述關(guān)于分配隱藏的內(nèi)容，所有文獻(xiàn)都未采用盲法。第二，漏斗圖顯示存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與陰性結(jié)果發(fā)表較少有關(guān)。再者，各臨床研究中藥外敷方藥治法不一致，三階梯止痛法指導(dǎo)下的臨床用藥也不盡相同，這些都會(huì)導(dǎo)致各研究之間的差異。

綜上所述，中藥阿是穴外敷聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛療效確切，操作方便，在有效性和安全性方面優(yōu)于單用三階梯止痛法，在臨床推廣應(yīng)用還需要更多的、多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照雙盲研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，以期為臨床提供更可靠的指導(dǎo)。