曾秀麗 朱佳佳 尹恝 吳齊恒

肺靜脈血栓形成（pulmonary venous thrombosis，PVT）通常繼發(fā)于肺部手術(shù)或肺部腫瘤[1-2]，原發(fā)性PVT在臨床上較為罕見，近年多為個(gè)例病例報(bào)道[3-5]，發(fā)病率尚不明確。據(jù)報(bào)告，PVT患者大多沒有癥狀或者僅有非特異性癥狀，常常需要結(jié)合肺部影像學(xué)檢查來進(jìn)一步確定[6-9]。因此，如果不是臨床上高度的懷疑，PVT很難被臨床醫(yī)生所診斷，從而導(dǎo)致了較高的漏診率。然而，如果不能正確識(shí)別和治療PVT，可能會(huì)發(fā)生包括急性腦卒中在內(nèi)的反復(fù)栓塞性事件，并導(dǎo)致嚴(yán)重的后果[9]。本研究回顧性收集我院收治的隱源性卒中患者的臨床和影像學(xué)資料，對(duì)合并PVT的患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療和預(yù)后進(jìn)行研究，以進(jìn)一步提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性收集2017年10月至2019年6月于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診治的隱源性卒中患者，入院完善頭顱CT/MRI/頭頸部CTA/DSA造影、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、經(jīng)顱多普勒、頸動(dòng)脈彩超、血管炎等實(shí)驗(yàn)室檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國急性期缺血性腦卒中診治指南[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③結(jié)合住院期間檢驗(yàn)檢查，TOAST分型[11]考慮隱源性卒中；④住院期間進(jìn)行肺靜脈CT血管成像（computed tomography angiography，CTA），并發(fā)現(xiàn)存在肺靜脈血栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)合住院期間檢查，TOAST分型有明確病因；②住院期間肺靜脈CTA未見肺靜脈血栓；③拒絕進(jìn)行肺靜脈CTA檢查。

1.2 方法 對(duì)所有納入病例進(jìn)行回顧性分析，包括人口學(xué)特征、臨床癥狀、危險(xiǎn)因素、臨床評(píng)估依據(jù)（NIHSS評(píng)分、2周內(nèi)的頭顱CT/磁共振/DSA影像資料、肺靜脈CTA）、臨床預(yù)后等。所有頭顱影像和肺靜脈CTA圖像由1位神經(jīng)內(nèi)科及1位放射科主治以上醫(yī)師獨(dú)立盲法讀片。所有患者依據(jù)中國急性期缺血性腦卒中診治指南[10]進(jìn)行規(guī)范化治療，并對(duì)出院超過6個(gè)月的PVT患者進(jìn)行隨訪。

STAF（The Score for the Targeting of Atrial Fibrillation）[12]量表包括了年齡、NIHSS 評(píng)分、左心房增大、血管病因的綜合臨床評(píng)估，可用于卒中房顫篩查[13]。本研究應(yīng)用STAF評(píng)分來評(píng)估卒中心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。其中STAF≥5分提示高度心源性栓塞可能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，非正態(tài)分布連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；分類變量組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征 本研究共篩查隱源性卒中患者296例，67例完善肺靜脈CTA檢查者。13例發(fā)現(xiàn)存在肺靜脈血栓，為PVT組，其余54例為non-PVT組。Non-PVT組的肺部影像無明顯特殊。兩組的年齡、性別和住院時(shí)間相當(dāng)（P＞0.05），且住院期間檢驗(yàn)指標(biāo)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、D二聚體、尿素氮、肌酐、尿酸、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等均未見顯著差異。腦卒中的常見危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、吸煙史等，兩組比較也未見顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與non-PVT組比，PVT組的入院NIHSS評(píng)分無明顯差異，但出院NIHSS評(píng)分較高（P=0.039），出院 mRS評(píng)分較高（P=0.026），且住院期間腦梗死部位出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)也較高（P=0.047）（表 1）。

表1 研究納入患者的一般臨床特征

2.2 PVT患者臨床癥狀學(xué)與顱腦影像特點(diǎn) 所有患者均無咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛、呼吸困難等呼吸道癥狀。PVT患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀具有多樣性，與梗死區(qū)域相關(guān)，無特異性癥狀，包括偏癱（12/13，92.3%）、失語（2/13，15.4%）、凝視（3/13，23.1%）、面癱 （8/13，61.2%）、構(gòu)音障礙 （4/13，30.1%）、吞咽困難（1/13，7.7%）、共濟(jì)失調(diào)（4/13，30.1%）、感覺異常（1/13，7.7%）等。 入院時(shí)的平均NIHSS評(píng)分為7.3分（范圍為0～21分），其中輕度卒中（1～4 分）6 例，中度卒中（5～15 分）6 例，中-重度卒中（16～20 分）0 例，重度卒中（21～42 分）1例。PVT患者頭顱責(zé)任病灶與心源性栓塞類似，其中 6例（46.2%）位于單一血管供血區(qū)，7例（53.8%）超過一支血管供血區(qū)，4例（30.8%）患者同時(shí)存在前后循環(huán)病灶（圖1）。住院期間，共有3例（23.1%）患者出現(xiàn)腦梗死部位出血轉(zhuǎn)化。

圖1 PVT患者顱腦病灶的典型影像（CT/DWI）及頭頸部血管影像（CTA/DSA） A-F為單血管分布病灶，G-M為多血管分布病灶，其中J-M為前后循環(huán)共存的病灶。

2.3 PVT患者肺部影像學(xué)特征與危險(xiǎn)因素 13例肺靜脈CTA發(fā)現(xiàn)靜脈血栓的患者（表2）中，8例（61.5%）雙側(cè)肺靜脈均有血栓，5例（38.5%）血栓局限于單側(cè)肺靜脈，2例（15.4%）合并左心房、左心室血栓。所有患者入院行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查均未見明顯的肺動(dòng)靜脈瘺和卵圓孔未閉，其中2例可見左心房、左心室血栓，與肺靜脈CTA所見一致。常規(guī)心電圖和Holter監(jiān)測均未捕捉到房顫波形，其中5例 （38.5%）患者STAF評(píng)分超過5分，提示高度心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。所有患者均無肺部腫瘤或肺部手術(shù)史，但其中12例（92.3%）合并肺部慢性炎癥。6例（46.2%）患者的 CRP升高（≥10 mg/L， 范圍 12.9～78.57 μg/mL），6 例 （46.2%）患者的 D-二聚體水平升高（≥0.55 μg/mL，范圍0.64～12.78 μg/mL）。 然而與 non-PVT 組相比，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 PVT患者影像學(xué)和神經(jīng)功能評(píng)分

2.4 PVT患者的臨床預(yù)后與治療 患者的平均住院時(shí)間14.8 d（范圍5.0～33.0 d）。出院時(shí)的平均NIHSS評(píng)分為6.3分（范圍0～14分）。7例患者出院時(shí)病情改善（NIHSS評(píng)分下降 1～7分），2例患者加重（NIHSS評(píng)分增加 3～5分），4例 NIHSS評(píng)分維持不變。出院時(shí)7例（53.8%）患者遺留中重度殘疾（改良mRS評(píng)分3～4分），隨訪6個(gè)月后，3例（23.1%）患者遺留中重度殘疾（改良mRS評(píng)分3～4分），2例患者在出院后門診隨訪中經(jīng)動(dòng)態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫。10例患者給予長期新型口服抗凝藥（利伐沙班或達(dá)比加群）治療，予華法林、低分子量肝素、阿司匹林治療的患者各1例。在隨訪期間，除1例患者失訪，其余患者無腦卒中復(fù)發(fā)（平均隨訪時(shí)間為12.48個(gè)月）。3例出院時(shí)間超過6個(gè)月的患者返院進(jìn)行肺靜脈CTA復(fù)查，結(jié)果顯示肺靜脈血栓均完全消失（圖2）。

圖2 3例PVT患者的肺靜脈血栓在隨訪復(fù)查時(shí)完全消失 A、B、C為3例患者入院時(shí)肺靜脈血栓的位置，紅色箭頭指的是血栓。D、E為對(duì)應(yīng)患者的隨訪肺靜脈CT血管成像圖像，圖中可見，同一部位血栓消失。

3 討論

原發(fā)性PVT在國內(nèi)外文獻(xiàn)中多為個(gè)案報(bào)告[1，9，14-15]，肺靜脈栓子脫落栓塞是腦卒中的潛在危險(xiǎn)因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，PVT的臨床癥狀和顱腦影像不具有特異性，但出院NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分更高，且有更高的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，這提示臨床收治隱源性卒中患者需重視PVT的篩查，早期識(shí)別和干預(yù)。PVT的常見病因主要包括肺移植術(shù)[16]、肺葉切除術(shù)[17-19]等涉及肺靜脈的手術(shù)，及肺部腫瘤[1，20]等，房顫導(dǎo)致的血液瘀滯是否是PVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚不明確。以往研究顯示，肺部手術(shù)和腫瘤相關(guān)的PVT多發(fā)生于肺靜脈系統(tǒng)的左側(cè)[8-9]，而此類病因在我們的病例中并不存在，與其對(duì)比，本研究中的PVT分布范圍更為廣泛。此外，本研究的患者有較高的心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)（STAF≥5分），部分患者（2/13）存在左心房血栓向肺靜脈延伸，而且隨訪發(fā)現(xiàn)有2例患者存在陣發(fā)性房顫。這表明，在無肺部腫瘤或肺部手術(shù)史的患者中，心臟疾病可能是PVT發(fā)生的原因之一。我們還發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者（12/13）的胸部X光均提示有慢性的雙側(cè)肺部炎癥，這提示，肺部的慢性炎癥刺激可能在PVT的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮潛在的作用。

肺靜脈回流入左心房，PVT栓子入腦途徑與心源性栓子相同。本研究中，多數(shù)患者出現(xiàn)前后循環(huán)或多支血管流域同時(shí)受累，與心源性腦栓塞的表現(xiàn)相似。但PVT患者可以沒有任何心臟相關(guān)的癥狀學(xué)表現(xiàn)，通常也無明確的呼吸道癥狀，或僅有咳嗽、咯血、呼吸困難等非特異性癥狀，本研究中納入的患者同樣未表現(xiàn)出咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛、呼吸困難等癥狀。因此，在臨床上難以根據(jù)心臟或呼吸道癥狀對(duì)PVT進(jìn)行診斷。在以往的病例報(bào)道中，作者也建議結(jié)合肺部血管增強(qiáng)掃描、病理檢查以及傳統(tǒng)的影像學(xué)方法進(jìn)行甄別[8，21]。一項(xiàng)研究對(duì)18例隱源性腦卒中患者進(jìn)行了肺部磁共振靜脈成像評(píng)估，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)存在PVT[22]。然而該研究所使用的MRI技術(shù)具有一定的局限性，并不能充分顯示左肺靜脈的血栓。本研究中使用的64層螺旋CT增強(qiáng)血管掃描不僅能充分顯示肺靜脈，還能顯示左心房內(nèi)的血栓[23]，被認(rèn)為是檢測和評(píng)價(jià)PVT更為有效的方法[7]。然而，未來還需要更多的臨床研究來驗(yàn)證該方法的有效性和穩(wěn)定性。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，PVT的治療應(yīng)該依據(jù)于閉塞部位的病理結(jié)果。然而由于病例罕見及病理取材困難，目前還沒有針對(duì)PVT最佳治療方案的指南推薦或?qū)＜夜沧R(shí)。在血栓消失之前，系統(tǒng)性抗凝藥物通常被推薦用于所有的病例[8]。華法林[1]、達(dá)比加群[24]等抗凝藥物已成功應(yīng)用于PVT患者的治療過程，且無論是長、短期抗凝，在既往探究[9，15，25]中均得到了成功的應(yīng)用。然而，無論哪種原因?qū)е碌腜VT，目前均沒有文獻(xiàn)給出抗凝治療的最佳使用療程。在我們的研究中，大多數(shù)患者長期給予新型口服抗凝藥物治療，而隨訪過程中并未觀察到腦卒中復(fù)發(fā)，其中3例患者服用新型口服抗凝藥6個(gè)月后PVT消失，這也進(jìn)一步提示新型口服抗凝藥可能是PVT的有效治療藥物。然而，臨床醫(yī)生仍需謹(jǐn)慎，PVT的最終治療方案仍需根據(jù)患者的整體病情制定個(gè)體化治療方案，同時(shí)也需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)新型口服抗凝藥的有效性和耐受性。

本研究所提供的數(shù)據(jù)為臨床實(shí)踐提供了一些重要的啟示。首先，PVT的臨床發(fā)病率可能被低估，且需考慮PVT作為隱源性卒中的潛在病因之一。對(duì)于臨床收治的隱源性卒中患者，進(jìn)行PVT篩查是合理的，尤其當(dāng)心臟彩超結(jié)果為陰性時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮行64層螺旋CT肺部增強(qiáng)血管掃描。其二，在我們的病例中，隨訪發(fā)現(xiàn)2例陣發(fā)性房顫患者，房顫導(dǎo)致的左心房血流動(dòng)力學(xué)改變可能是肺靜脈血栓的機(jī)制之一，此外房顫導(dǎo)致的左心房血栓可能向肺靜脈延伸，因此這部分患者應(yīng)進(jìn)行72 h或更長時(shí)間的動(dòng)態(tài)心電圖檢查以及時(shí)發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫。其三，對(duì)于多發(fā)血栓的PVT患者，肺部的慢性炎癥刺激可能是潛在的觸發(fā)因素。最后，到目前為止，無論是短期抗凝還是長期抗凝，在文獻(xiàn)中都得到了成功的應(yīng)用[9，15，25]，但并沒有公開的指南推薦。在我們的研究中，新型口服抗凝藥可能是一種有效的治療方法，仍然需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估PVT患者行抗凝治療的利弊。

本研究也存在一些局限性，值得進(jìn)一步探討。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，由于樣本量小和研究的局限性，我們的研究結(jié)果在解讀的時(shí)候需要謹(jǐn)慎，但臨床醫(yī)生收治隱源性卒中患者時(shí)需考慮PVT可能是潛在病因之一。其二，考慮到缺少臨床指征，并未對(duì)患者的遺傳性和獲得性易栓癥進(jìn)行系統(tǒng)的篩查，這可能導(dǎo)致潛在高?；颊叩穆┰\。其次，這是一項(xiàng)初步研究，我們未能建立多個(gè)隨訪點(diǎn)，未能充分評(píng)估所有患者的血栓狀態(tài)，仍需多中心、大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

總而言之，PVT雖然罕見，但可能是缺血性腦卒中易被忽視的病因。對(duì)于不明原因栓塞性卒中或隱源性卒中患者，即使肺部沒有臨床癥狀，在STAF評(píng)分大于5分，且有肺部慢性炎癥的患者，推薦優(yōu)先評(píng)估PVT的可能性。PVT最佳的檢查和治療方案目前尚有爭議，仍待更多大規(guī)模研究以明確。