高揚(yáng) 李燕飛 欒婷婷 張朝朋 謝皓潔 姚要兵 段冉 賈延劼

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）是由LGI1基因編碼的一種神經(jīng)元表面可溶性突觸糖蛋白，主要在海馬區(qū)和顳葉皮層表達(dá)，通過與其他蛋白結(jié)合而對(duì)電壓門控鉀離子通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）及突觸后膜的氨基羥甲基惡唑丙酸受體AMPAR進(jìn)行功能調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響神經(jīng)元間的興奮性傳遞[1-4]。LGI1抗體腦炎是與VGKC抗體相關(guān)的一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣[5-6]。本研究通過回顧性分析45例LGI1抗體腦炎的臨床資料，長期隨訪觀察預(yù)后，進(jìn)一步提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年11月至2020年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院首次診治為LGI1抗體腦炎的住院患者。所有患者均符合2017年《中國自身性免疫腦炎診治專家共識(shí)》的診斷要點(diǎn)[7]：①急性或者亞急性起病，進(jìn)行性加重；②臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為面-臂肌張力障礙（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS）；③腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細(xì)胞性炎癥；④頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，或者無明顯異常；⑤腦電圖異常；⑥血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完善或失訪者。本研究已通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2019-KY-018）。

1.2 方法 本研究為回顧性研究，包括發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療方案及預(yù)后等。所有患者出院后通過門診或電話隨訪3～24個(gè)月。采用改良Rankin量表（mRS）評(píng)估神經(jīng)功能狀態(tài)[7-8]：初始mRS評(píng)分＞3分定義為病情嚴(yán)重。臨床改善指mRS評(píng)分比上次降低≥1分。復(fù)發(fā)指在癥狀好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定2個(gè)月后出現(xiàn)新癥狀或先前癥狀加重，mRS評(píng)分增加≥1分。遠(yuǎn)期預(yù)后良好定義為mRs評(píng)分≤2分，預(yù)后不良為mRS評(píng)分＞2分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）來表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分率，n%）表示，比較采用檢驗(yàn)。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步采用多因素logistic回歸分析。雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共收集LGI1抗體腦炎患者50例，其中5例因失訪而剔除。最終納入分析LGI1抗體腦炎患者 45例，其中男 32例（71.1%），女 13例（28.9%），發(fā)病年齡（54.8±11.2）歲，入院病重 7 例（15.6%）。

預(yù)后良好組總計(jì)33例（73.3%），男23例，女10 例，發(fā)病年齡（52.7±10.5）歲，入院病重 3 例；預(yù)后不良組總計(jì) 12例（26.7%），男9例，女 3例，發(fā)病年齡（60.8±11.4）歲，入院病重4例。兩組間在性別、入院病情方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者的年齡更大且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=-2.236，P=0.031）。見表 1。

2.2 臨床表現(xiàn) 與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者精神行為異常發(fā)生率更高（=4.008，P=0.045）、癲癇發(fā)生率更低（=6.188，P=0.013），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)后不良組患者記憶力減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、計(jì)算力減退的發(fā)生率高于預(yù)后良好組，F(xiàn)BDS和其他癥狀（包括頭暈、言語障礙、肢體麻木無力、胸悶）的發(fā)生率低于預(yù)后良好組，但差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 輔助檢查 預(yù)后不良組患者中6例 （50%）伴有低鈉血癥，預(yù)后良好組患者中11例伴有低鈉血癥（33.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 預(yù)后不良組5例頭顱MRI存在異常（41.7%），預(yù)后良好組8例頭顱MRI存在異常（28.6%），主要累及海馬、顳葉內(nèi)側(cè)和基底節(jié)區(qū)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，兩組間在腦脊液抗體陽性率、顱內(nèi)壓、腦脊液白細(xì)胞、蛋白、葡萄糖、氯化物水平以及血清抗體陽性率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 1。

2.4 治療與復(fù)發(fā) 預(yù)后良好組患者比預(yù)后不良組更早確診，兩組在確診時(shí)間上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 預(yù)后良好組中有 31 例（31/33）接受免疫治療，預(yù)后不良組全部（12/12）接受免疫治療，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

在3～24個(gè)月的隨訪中，45例患者共有10例復(fù)發(fā)，預(yù)后良好組8例，預(yù)后不良組2例，兩組復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者一般情況與臨床表現(xiàn)

2.5 影響預(yù)后的多因素分析 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量包括年齡、精神行為異常和癲癇發(fā)作納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示僅癲癇發(fā)作是影響預(yù)后的顯著相關(guān)因素（OR=0.161，95%CI：0.031～0.840，P=0.030）。 見表 2。

表2 影響預(yù)后的多因素logistic回歸分析

3 討論

ARI?O等[9]對(duì)LGI1抗體腦炎患者隨訪兩年發(fā)現(xiàn)，70%患者預(yù)后良好，與本研究中的73.3%相近。我們比較了預(yù)后良好組與預(yù)后不良組LGI1抗體腦炎患者的臨床資料，結(jié)果表明兩組患者在性別、入院病情、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、確診時(shí)間、免疫治療、復(fù)發(fā)方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而在年齡方面，本研究通過多因素logistic回歸分析顯示年齡不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（OR=1.968，P=0.619），但單因素分析顯示預(yù)后不良組患者發(fā)病年齡更大（P＜0.05）。這可能是由于年輕患者對(duì)免疫療法的應(yīng)答更好。既往一項(xiàng)兒童抗NMDAR腦炎的研究表明[10]，＞6歲的患者預(yù)后顯著優(yōu)于≤6歲的患者，也提示年齡可能與預(yù)后相關(guān)，但目前年齡與LGI1抗體腦炎是否相關(guān)暫未得到證實(shí)。

在臨床表現(xiàn)方面，多因素logistic回歸分析顯示精神行為異常不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素 （OR=2.687，P=0.288），但單因素分析顯示預(yù)后不良組精神行為異常發(fā)生率更高（P＜0.05）。對(duì)所有患者腦脊液進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)伴有精神行為異?；颊叩哪X脊液蛋白水平比不伴該癥狀患者的蛋白水平更高[487.8（338.5，615.4） vs.308.5（245.6，488.6），P=0.008]，這可能與血腦屏障破壞嚴(yán)重、較重形式的LGI1抗體腦炎有關(guān)[11]，具體原因和機(jī)制還需進(jìn)一步探討。此外，我們發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（OR=0.161，P=0.030）。超過70%的自身免疫性腦炎患者可在病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作[12]，高于本研究的55.6%，這可能與不同抗體類型、遺傳、樣本量較少等有關(guān)。多數(shù)研究顯示，LGI1抗體腦炎相關(guān)癲癇對(duì)免疫治療較抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）更敏感，早期免疫治療能夠有效減少發(fā)作，且較認(rèn)知障礙更早恢復(fù)，有利于預(yù)后[12-14]。進(jìn)一步分析表明，本研究中有癲癇發(fā)作的患者比無該癥狀的患者更早地就診于神經(jīng) 內(nèi) 科 [30.0 （20.0，53.0）vs.55.0 （30.0，78.8），P=0.021]，提示癲癇發(fā)作可能有助于LGI1抗體腦炎早期識(shí)別，從而獲得良好預(yù)后[12]。本研究是通過mRS量表評(píng)估患者神經(jīng)功能進(jìn)而定義預(yù)后好壞，而癲癇是發(fā)作性的疾病，且樣本量偏小，因此結(jié)果可能存在偏移，結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究中有31.3%患者出現(xiàn)FBDs，但我們沒有發(fā)現(xiàn)它對(duì)預(yù)后有影響。FBDs可能是癲癇發(fā)作[15]，但由于AEDs對(duì)其無效且大多數(shù)腦電圖無明顯異常，F(xiàn)BDs更像是肌張力障礙[16]，還需更多研究去明確具體發(fā)病機(jī)制。在預(yù)后不良組中自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙和低鈉血癥的發(fā)生率也較高，盡管這些差異均未達(dá)到顯著水平，但由于這些癥狀影響患者日常生活質(zhì)量，在診治過程中也應(yīng)高度重視，在免疫治療的同時(shí)，積極對(duì)癥處理。同時(shí)還應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。

既往文獻(xiàn)報(bào)告頭顱MRI異常率約為60%，主要累及顳葉、海馬，部分伴基底節(jié)區(qū)受累，后期可能有海馬或全腦萎縮[16-18]，遠(yuǎn)高于本研究的28.9%，這可能與樣本量較少有關(guān)。此外，我們長期隨訪后有22.2%患者2～10個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，再次啟動(dòng)免疫治療有效。VAN等[13]發(fā)現(xiàn)該病2年內(nèi)復(fù)發(fā)率35%，復(fù)發(fā)可能與診治不及時(shí)、免疫治療不規(guī)范、潛在的腫瘤有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道約5%～10%的LGI1抗體腦炎患者可合并腫瘤，以胸腺瘤和小細(xì)胞肺癌多見[19]。本研究中并未發(fā)現(xiàn)腫瘤患者，這可能與本研究樣本量小、隨訪時(shí)間不足有關(guān)，因此仍需長期密切監(jiān)控病情并篩查腫瘤。

綜上所述，LGI1抗體腦炎大多預(yù)后良好，預(yù)后不良的患者年齡更大、精神行為異常發(fā)生率更高。當(dāng)出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)應(yīng)警惕LGI1抗體腦炎的可能，及時(shí)規(guī)范診治有助于獲得良好預(yù)后。本研究的局限性為單中心、小樣本量的回顧性研究，結(jié)果可能存在偏移，同時(shí)對(duì)長期免疫治療和復(fù)發(fā)的評(píng)估不夠全面，還需進(jìn)一步的研究。期待后續(xù)多中心、大樣本量的前瞻性研究明確LGI1抗體腦炎預(yù)后的影響因素，為疾病的診治提供更多的方法和思路。