張敏鴿，郭勇，劉子姍，符浩男，楊海

（臺州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院，浙江 臺州318050）

表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）可以明顯改善EGFR突變晚期（IIIB-IV期）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床癥狀和生存率，但存在耐藥情況[1]。20外顯子T790M突變是導(dǎo)致繼發(fā)耐藥的主要原因，占EGFR-TKI獲得性耐藥的40%～55%。經(jīng)過第1代EGFR-TKI治療后以T790M突變?yōu)楸憩F(xiàn)的NSCLC可使用以奧希替尼為代表的第3代EGFR-TKI治療，臨床療效良好[2]，故接受第3代EGFR-TKI治療前需明確是否出現(xiàn)T790M突變。目前，穿刺活檢行病理檢查仍是金標(biāo)準(zhǔn)，但穿刺活檢為有創(chuàng)性，且重復(fù)性差，部分患者無法耐受，如能結(jié)合臨床與影像學(xué)表現(xiàn)預(yù)測是否存在T790M突變，可為初次活檢陰性的患者提供再次活檢依據(jù)，或為無法耐受穿刺活檢者提供第3代靶向藥物治療的依據(jù)?，F(xiàn)探討臨床和影像表現(xiàn)與繼發(fā)性T790M突變之間的關(guān)系，以提供穿刺活檢之外判斷T790M是否突變的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月1日-2019年12月31日在本院就診并經(jīng)組織病理確診伴有EGFR基因突變的晚期（IIIB-IV期）NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整，包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史、活檢方式、突變類型、病理組織類型等。（2）初檢未發(fā)現(xiàn)T790M突變并給予第1代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔┲委熀笤傩谢驒z測顯示T790M突變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前或治療中出現(xiàn)其他惡性腫瘤者；（2）影像資料不完整者。最終納入22例，其中男7例，女15例；年齡＜60歲10例，＞60歲12例，平均（60.8±10.8）歲；有吸煙史 5例。 病理診斷：腺鱗癌2例，腺癌20例。使用1代EGFR-TKI分別為吉非替尼12例，埃克替尼9例，厄洛替尼1例。再活檢方法：手術(shù)或肺病灶活檢10例，淋巴結(jié)活檢6例胸水檢測4例，骨穿刺2例。原始基因突變類型：21外顯子缺失 L858R 9例，19外顯子缺失Del19 13例。

1.2 方法 采用寶石能譜CT（HighDefinitionDiscovery CT750HD，GE Healthcare）CT 機(jī)掃描， 掃描條件120kV，自動管電流，層厚 5mm，間隔 5mm，仰臥位，掃描范圍從胸廓入口至肋膈角水平；所有圖像均由2名主治醫(yī)師觀察記錄，經(jīng)討論后達(dá)成一致意見。觀察并記錄T790M突變與臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)、第1代EGFR-TKI治療史的關(guān)系，其中病灶影像表現(xiàn)主要包括以下情況：肺內(nèi)原腫瘤、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、肺癌性淋巴管轉(zhuǎn)移、肋骨及胸骨轉(zhuǎn)移、胸腔積液、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他轉(zhuǎn)移（胸部以外病灶）。

2 結(jié)果

按口服 EGFR-TKI持續(xù)時間分類[3]，發(fā)生T790M 突變時間：＜12個月 6 例（27.3%），12～24 個月4例（18.2%），＞24個月 12例（54.5%）。 本組 5例（22.7%）見肺內(nèi)原腫瘤增大（圖 1），11 例（22.0%）見肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)增多（圖2），1例（4.6%）見肺癌性淋巴管轉(zhuǎn)移，7例（31.8%）見骨轉(zhuǎn)移灶增多，5例（22.7%）見胸腔積液增多，7例（31.8%）見淋巴結(jié)腫大增多，4例（17.4%）見其他部位轉(zhuǎn)移（圖3）。

圖1 患者，男80歲。1A：治療前左上肺病灶；1B：服用?？颂婺?7個月后左上肺原病灶增大，穿刺活檢證實T790M突變。

圖2 患者，男，67歲。2A：治療前左下肺見肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)；2B：服用埃克替尼27個月后發(fā)現(xiàn)左下肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)增大，穿刺活檢后證實T790M突變。

圖3 患者，女，71歲。3A：治療前頭顱MRI T1WI未見明顯腫塊；3B：治療前頭顱MRI T2WI未見明顯腫塊；3C：服用吉非替尼27個月后出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，左側(cè)顳葉見一類圓形腫塊影，T1WI低信號；3D：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶T2WI高信號；3E：轉(zhuǎn)移灶增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，周圍見大范圍水腫，左側(cè)側(cè)腦室受壓變窄，中線結(jié)構(gòu)輕度右偏移，經(jīng)鎖骨上腫大淋巴結(jié)穿刺活檢，證實T790M突變。

3 討論

NSCLC靶向治療后獲得性耐藥的類型中再次EGFR突變約占60%（T790M突變占40%～55%）[3]。第3代靶向藥物奧希替尼在T790M突變NSCLC患者中顯示有61%應(yīng)答率，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降約70%[4]。因此，EGFR-TKI治療后患者是否存在繼發(fā)T790M突變對后續(xù)治療至關(guān)重要。

與T790M陰性患者相比，T790M突變患者的中位無疾病進(jìn)展和總生存期更長（14.2個月和11.1個月）和（45.9個月和29.8個月）[5]。腫瘤由具有特定特征的多克隆癌細(xì)胞組成，腫瘤異質(zhì)性可能在靶向治療的患者產(chǎn)生耐藥性中起重要作用[6]。Wu等[7]證實，EGFR-TKI治療時間越長，T790M的獲得率越高，適合隨后的第3代靶向藥物治療。本組第1代EGFR-TKI治療大于24個月后54.5%患者出現(xiàn)T790M突變，無疾病進(jìn)展中位時間為25.5個月。因此，臨床上EGFR-TKI治療時間大于24個月的患者T790M突變的可能性較大。

有研究提出晚期肺癌患者T790M耐藥基因的出現(xiàn)與口服第1代靶向藥物后肺部CT影像學(xué)特征有關(guān)，胸膜凹陷等典型征象越明顯，越易發(fā)生T790M突變[6，8]。本組納入標(biāo)準(zhǔn)為晚期NSCLC患者，對出現(xiàn)的各類影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)50%繼發(fā)性T790M突變以肺內(nèi)結(jié)節(jié)增多，高于其他影像學(xué)表現(xiàn)；雖然本組繼發(fā)性T790M突變病例中包括腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的其他表現(xiàn)患者僅占18.2%，但有學(xué)者認(rèn)為，T790M突變易引起腦轉(zhuǎn)移[7]。綜合本組及文獻(xiàn)報道，影像學(xué)表現(xiàn)為胸膜凹陷、肺內(nèi)結(jié)節(jié)增多以及出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移者繼發(fā)性T790M突變的可能性較高，臨床上應(yīng)給予重視。

當(dāng)晚期NSCLC患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時，由于癌基因狀態(tài)改變或藥物耐藥基因的出現(xiàn)，產(chǎn)生了較高異質(zhì)性的亞組，此時腫瘤細(xì)胞的優(yōu)勢組在不斷變化，組織活檢變得相對難以達(dá)到臨床需求[9]。此時，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)結(jié)果可以從另外角度初步判斷是否存在T790M突變，在一定程度上為第3代靶向藥物的治療提供可參考的依據(jù)。