康 晶，馬振東，程 慧，馮曉瑩

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 大連 116027)

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示，胃癌新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)例，大約有78.3萬(wàn)例死亡，是癌癥死亡的第三大病因[1]。中國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家之一，據(jù)2015年中國(guó)惡性腫瘤流行病學(xué)研究顯示，每年新發(fā)胃癌患者67.9萬(wàn)例，因胃癌死亡患者49.8萬(wàn)例，發(fā)病率和死亡率位居中國(guó)惡性腫瘤第2位[2]。由于胃癌早期臨床癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于晚期，5年生存率<30%，因而早期的發(fā)現(xiàn)及診治極為重要[3-4]。目前內(nèi)鏡聯(lián)合組織學(xué)檢查是慢性萎縮性胃炎等癌前疾病及胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但作為侵入性檢查，患者的依從性差，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高，且醫(yī)療資源相對(duì)不足，不適合人群的大規(guī)模篩查[5-6]。很多研究表明，血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)水平可反映胃黏膜的功能和狀態(tài)，對(duì)不同胃部疾病具有一定診斷價(jià)值，被稱為“血清學(xué)活檢”指標(biāo)，日本和韓國(guó)等胃癌高發(fā)國(guó)家已將該指標(biāo)納入胃癌篩查方法之一，并獲得一定成效[7-8]。

通常大部分胃蛋白酶原經(jīng)細(xì)胞分泌后直接進(jìn)入胃腔，在酸性胃液作用下活化為胃蛋白酶，約有l(wèi)%的胃蛋白酶原透過(guò)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)入血液循環(huán)的胃蛋白酶原在血液中非常穩(wěn)定，因此檢測(cè)血清胃蛋白酶原水平更為方便快捷[9]。本研究通過(guò)分析PGⅠ、PGⅡ、PGR水平在慢性胃炎、胃癌患者中的變化，探討胃蛋白酶原檢測(cè)對(duì)萎縮性胃炎、胃癌診斷、篩查的臨床價(jià)值，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2018年6月至2019年5月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院門(mén)診就診(12例)及住院的患者(218例)共230例，均行胃蛋白酶原檢測(cè)、胃鏡及病理檢查，明確診斷為慢性胃炎(非萎縮性或萎縮性)或胃癌。

胃炎組208例，其中男94例，女114例，中位年齡61.00(53.00～67.00)歲；胃癌組22例，其中男18例，女4例，中位年齡70.00(61.75～77.75)歲，兩組男女性別比例、年齡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胃炎組HP感染率80%，有吸煙、飲酒史者分別占25.6%、23.6%，胃癌組HP感染率90%，有吸煙、飲酒史者分別占40.9%、27.3%，兩組間在HP感染率、吸煙史、飲酒史方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均>0.05。進(jìn)一步將胃炎組分為非萎縮性胃炎組105例，中位年齡59.00(50.00～64.00)歲；萎縮性胃炎組103例，中位年齡62.00(54.00～69.00)歲；與胃癌組進(jìn)行三組間比較分析，三組之間年齡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

慢性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》(2017年，上海)[10]，胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)》(2014年，長(zhǎng)沙)[11]、《慢性胃炎及上皮性腫瘤胃黏膜活檢病理診斷共識(shí)》[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近2周內(nèi)有質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑、抗生素用藥史；(2)既往有胃腸道外科手術(shù)史；(3)患有消化道出血、消化性潰瘍、胃食管反流病(內(nèi)鏡下存在反流性食管炎表現(xiàn)或無(wú)食管黏膜損傷但GerdQ評(píng)分≥8分)；(4)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全、心腦血管疾??；(5)合并其它部位惡性腫瘤。

1.2 胃蛋白酶原及HP檢測(cè)

采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血5 mL，離心后取上層血清，采用熒光免疫層析法定量檢測(cè)PGⅠ、PGⅡ水平，并計(jì)算PGR。試劑盒購(gòu)自必歐瀚生物技術(shù)(合肥)有限公司。HP檢測(cè)采用快速尿激酶法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 胃炎組與胃癌組PGⅠ、PG Ⅱ、PGR水平比較

胃癌組PGⅠ及PG Ⅱ水平均高于胃炎組，PGR水平低于胃炎組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見(jiàn)表1。

表1 胃炎組、胃癌組PGⅠ、PG Ⅱ、PGR水平比較

1)與胃炎組比較，P<0.05;2)與胃炎組比較,P<0.01

2.2 非萎縮性胃炎組、萎縮性胃炎組與胃癌組PGⅠ、PG Ⅱ、PGR水平比較

三組間PGⅠ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胃癌組PG Ⅱ水平高于非萎縮性胃炎組(P<0.001)，高于萎縮性胃炎組(P=0.024)。萎縮性胃炎組PGR水平低于非萎縮性胃炎組(P<0.001)，胃癌組也低于非萎縮性胃炎組(P=0.002)。見(jiàn)表2。

表2 非萎縮性胃炎組、萎縮性胃炎組與胃癌組PGⅠ、PG Ⅱ、PGR水平比較

Tab 2 Comparison of serum PGⅠ, PG Ⅱ and PGR among non-atrophic gastritis group, atrophic gastritis group and gastric cancer group

組別nPGⅠ (μg/L)PG Ⅱ(μg/L)PGR非萎縮性胃炎組105117.68(96.25,170.79)10.08(6.38,14.68)13.52(10.42,17.94)萎縮性胃炎組103119.50(88.16,154.47)11.43(7.51,16.61) 9.67(7.10,14.50)2)胃癌組22153.85(93.44,243.73) 19.80(10.62,37.48)2)3) 9.59(5.59,12.59)1)

與非萎縮性胃炎組比較，1)P<0.01，2)P<0.001; 3)與萎縮性胃炎組比較，P<0.05

2.3 可能影響PGⅠ、PG Ⅱ、PGR水平的相關(guān)因素分析

男性組PGⅠ、PG Ⅱ水平均高于女性組(P分別為0.019和0.021)。HP陽(yáng)性組較陰性組PGR水平降低(P=0.005)。飲酒組較非飲酒組PGⅠ、PG Ⅱ水平均顯著升高(P分別為0.021和0.028)。見(jiàn)表3。

表3 可能影響PGⅠ、PG Ⅱ、PGR水平的相關(guān)因素分析

1)與女性組相比，P<0.05；2)與HP陰性組相比，P<0.01；3)與非飲酒組相比，P<0.05

2.4 單因素分析

在單因素(年齡、性別、HP、吸煙、飲酒、PGⅠ、PG Ⅱ、PGR)分析中，發(fā)現(xiàn)性別、年齡、PGⅠ、PG Ⅱ與胃癌發(fā)生有潛在關(guān)聯(lián)，P值分別為0.003、0.004、0.005。見(jiàn)表4。

表4 胃癌相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素分析

2.5 多因素分析

依據(jù)上述單因素分析結(jié)果，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析顯示性別、年齡、PG Ⅱ是胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

表5 胃癌相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

胃蛋白酶原(PG)主要來(lái)源于胃，根據(jù)生化和免疫特性分為兩種，即PGⅠ、PGⅡ。PGⅠ主要由胃底腺的主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌。PGⅡ則由全胃腺和近端十二指腸的Brunner腺產(chǎn)生。當(dāng)胃黏膜出現(xiàn)萎縮時(shí)，腺細(xì)胞和主細(xì)胞數(shù)量減少，就會(huì)影響其分泌功能，使PGⅠ水平下降，而分泌PGⅡ的細(xì)胞分布較廣，對(duì)PGⅡ的影響較弱，從而PGⅠ/PGⅡ(PGR)下降[13-14]。

較多研究表明低水平的PGⅠ、PGR有助于萎縮性胃炎、胃癌篩查[15-16]。杜華康、孫立平等人對(duì)莊河地區(qū)12112名居住者所做的多階段研究中，隨訪分析顯示低水平的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ有很高的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；將PGⅠ/PGⅡ視為連續(xù)性變量，線性相關(guān)分析顯示，其值越低，發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)越高[17]。本研究中，胃癌組PGR水平較胃炎組低，P=0.028，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致。但胃癌組PGⅠ水平高于胃炎組，P=0.036，與既往研究結(jié)果不符，考慮可能胃癌患者中男性偏多，例數(shù)偏少，數(shù)據(jù)存在偏倚，有待進(jìn)一步擴(kuò)大胃癌組樣本量研究。Massarrats S等[18]研究表明，在胃癌的預(yù)防中，PG Ⅱ水平升高提示著全胃炎和以胃體為主胃炎的發(fā)生。Tu HK等[19]研究顯示PGⅠ、PG Ⅱ水平升高，PGR下降，提示胃內(nèi)最嚴(yán)重胃部病變的進(jìn)展，尤其是對(duì)于初始為正常粘膜或輕度非萎縮性胃炎的患者。在本研究中，胃癌組PG Ⅱ水平明顯高于胃炎組，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步將胃炎組分為萎縮性胃炎組與非萎縮性胃炎組，三組之間進(jìn)行比較，非萎縮性胃炎組、萎縮性胃炎組、胃癌組PG Ⅱ水平呈升高趨勢(shì)，提示PG Ⅱ水平升高可能預(yù)示著胃部炎癥范圍的進(jìn)展，或是病情的加重，應(yīng)予以更多的重視。

一些研究中發(fā)現(xiàn)PG水平可能會(huì)受到種族、年齡、性別、身高、體重、飲酒、HP感染等方面因素的影響[16,20]。本研究以60歲為界，將研究對(duì)象分為兩組，≤60歲組與>60歲組相比，PGⅠ、PG Ⅱ、PGR水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但年齡較高組PG Ⅱ略升高，PGR水平略下降，而Shan JH等[21]研究顯示PG Ⅱ水平隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，PGR水平隨年齡增長(zhǎng)而下降，≥65年齡組PG Ⅱ水平明顯高于33～44歲年齡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)論與該結(jié)論不符，但PG Ⅱ、PGR水平變化趨勢(shì)相同，可能與本研究年齡劃分范圍跨度較大，研究例數(shù)較少有關(guān)。在是否飲酒組中，飲酒組PGⅠ、PG Ⅱ水平均高于無(wú)飲酒組，P<0.05，但PGR低于無(wú)飲酒組，考慮飲酒可能損傷胃黏膜，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，使PGⅠ、PG Ⅱ水平升高，PGR降低。在性別分布中，男性組PGⅠ、PG Ⅱ水平較女性組高，P分別為0.019、0.021，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HP感染是與慢性萎縮性胃炎亦或胃癌發(fā)生相關(guān)的重要危險(xiǎn)因素，本研究中，HP感染組PGR水平低于HP陰性組，P=0.005。提示性別、HP感染會(huì)影響血清學(xué)PG水平。

本研究中與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單因素分析顯示性別、年齡、PGⅠ、PG Ⅱ與胃癌發(fā)生存在潛在關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步將上述變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示性別、年齡、PGⅡ是與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中性別、年齡與胃癌發(fā)生相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致。國(guó)內(nèi)外諸多研究表明，HP感染是胃癌發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，而本研究結(jié)果未顯示其為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果存在差異，考慮可能與胃癌組病例數(shù)較少，以及HP感染檢測(cè)方法為快速尿素酶法，存在一定的假陰性率有關(guān)，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，改變檢測(cè)方法深入再研究。

綜上所述，血清胃蛋白酶原檢測(cè)有助于對(duì)萎縮性胃炎和胃癌的診斷或篩查，血清PGR水平降低，PGⅡ水平升高提示萎縮性胃炎可能，預(yù)示存在胃癌風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生需予以重視，尤其是高齡和男性患者，應(yīng)進(jìn)一步通過(guò)激光染色內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡等內(nèi)鏡技術(shù)精查，以利于早期胃癌的預(yù)防和診治。