李虎莎，車 穎

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 超聲科，遼寧 大連 116011)

過去十余年甲狀腺癌發(fā)病的年增長率為3%[1]，高收入國家約50%的增長來源于甲狀腺乳頭狀微小癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的確診[2]。絕大部分PTMC風(fēng)險極低的，5年特異性生存率>98%，但有些PTMC仍表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)甚至致死[3-4]。而伴有鏡下可見的被膜侵犯的PTMC有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險[5-7]。故對微小結(jié)節(jié)的早期良惡性鑒別及評估其是否侵犯被膜非常必要。

常規(guī)二維及彩色高頻超聲鑒別甲狀腺微小結(jié)節(jié)的良惡性及預(yù)測被膜侵犯有一定的困難。二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)是利用聚焦聲束產(chǎn)生聲輻射力誘導(dǎo)組織內(nèi)部產(chǎn)生剪切波、通過記錄剪切波的傳播速度反映組織硬度的新技術(shù)，在肝臟、乳腺、前列腺及甲狀腺等器官的良惡性腫瘤鑒別中體現(xiàn)出良好的應(yīng)用價值。2D-SWE對甲狀腺結(jié)節(jié)定量分析的相關(guān)報道顯示，惡性病變的楊氏模量E明顯高于良性病變[8-9]，最佳截斷值各有不同，從39.3到87.8 KPa不等[10-14]。此外，有專家學(xué)者采用應(yīng)變式彈性成像技術(shù)證明 PTMC侵犯被膜(extrathyroidal extension，ETE)與其硬度增加有關(guān)，但應(yīng)變式彈性成像方法主觀性強，觀察者之間的差異性限制了這一結(jié)論的應(yīng)用[15-16]。因此，本研究擬探討2D-SWE在鑒別甲狀腺微小結(jié)節(jié)的良惡性及預(yù)測PTMC被膜侵犯中的應(yīng)用價值，并確立相應(yīng)SWE-E最佳截斷值，為臨床應(yīng)用提供相應(yīng)客觀參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究收集2019年7月—11月因甲狀腺結(jié)節(jié)就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院并行穿刺或者手術(shù)切除的63例患者(男∶女=20∶43)的73枚結(jié)節(jié)，患者平均年齡(47±11)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)節(jié)直徑≤10 mm；(2)實性結(jié)節(jié)，具有以下一種或多種超聲表現(xiàn)：低回聲，毛刺征，邊界不清，高大于寬，微鈣化等；(3)具有明確細針穿刺細胞學(xué)病理(fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)或手術(shù)病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺彌漫性病變；(2)結(jié)節(jié)內(nèi)部充滿粗大鈣化，影響結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)顯示；(3)病理診斷不明確。

73枚結(jié)節(jié)中良性病變22枚，其中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫12枚、嗜酸性肉芽腫4枚、局灶炎癥性改變3枚、局灶性橋本式甲狀腺炎1枚、局灶性壞死2枚；PTMC 51枚，其中侵犯被膜組25枚、未侵犯被膜組26枚。見表1。

表1 結(jié)節(jié)病理特征及其分布

Tab 1 Pathological characteristics and their distribution of the nodules

病理特征數(shù)量(枚)百分比(%)良性病變2230.14 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫1216.44 嗜酸性肉芽腫45.48 局灶炎癥性改變34.11 局灶性橋本式甲狀腺炎11.37 局灶性壞死22.74PTMC5169.86 ETE組2534.25 無ETE組2635.61合計73100

1.2 超聲影像評估與測量

儀器設(shè)備：采用GE LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀，頻率9.0 MHz線陣探頭，配有2D-SWE功能。

評估與測量：患者取仰臥位，充分暴露頸部并輕度伸展。(1)被膜侵犯：二維高頻超聲觀察甲狀腺被膜與結(jié)節(jié)邊緣接觸范圍及接觸部位有無回聲失落，若接觸范圍大于結(jié)節(jié)邊緣周長的25%或接觸部位有回聲失落則記錄為二維高頻超聲顯示被膜侵犯(即二維高頻超聲ETE)[17-18]。(2)SWE-E測量：在shear wave elastography模式下，SWE量程0～8 m/s，采取甲狀腺縱切面，囑患者屏氣數(shù)秒、避免吞咽動作留取2D-SWE圖像。測量Stiffness，測量范圍的直徑為預(yù)先設(shè)置的2 mm，描記結(jié)節(jié)最硬區(qū)域所得楊氏模量值為E，記錄E值。在圖像采集過程中，探頭輕置于頸前皮膚表面保持不動、盡量遠離頸動脈、取樣框包含結(jié)節(jié)及其周圍甲狀腺組織、圖像近場無明顯壓力偽像且結(jié)節(jié)周邊及內(nèi)部色彩填充完整，穩(wěn)定2～3 s后取圖留存。每個結(jié)節(jié)留取3個2D-SWE圖像，取其平均值。

1.3 分組及觀察指標(biāo)

根據(jù)細針穿刺細胞病理或術(shù)后組織病理將結(jié)節(jié)分為兩組：良性結(jié)節(jié)組(22枚)、 PTMC組(51枚)，比較兩組之間SWE-E的差異。

根據(jù)組織病理將PTMC分為兩組：侵犯被膜組(25枚)、未侵犯被膜組(26枚)，比較兩組之間SWE-E、二維高頻超聲ETE的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)。良性結(jié)節(jié)組、PTMC組之間以及侵犯被膜組、未侵犯被膜組之間SWE-E的差異采用t檢驗描述， 侵犯被膜組和未侵犯被膜組之間二維高頻超聲ETE的差異采用卡方檢驗描述。2D-SWE對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的診斷價值以及對PTMC侵犯甲狀腺被膜的預(yù)測價值用ROC (receiver operating characteristic)曲線和曲線下面積(AUC)評估，取約登指數(shù)最大的E值作為最佳截斷值，計算診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率、陰性預(yù)測率及陽性預(yù)測率。二維高頻超聲與2D-SWE診斷性能比較采用ROC曲線和AUC評估。二維高頻超聲ETE及SWE-E與病理ETE之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)r評估。P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 2D-SWE對結(jié)節(jié)良惡性的鑒別

甲狀腺良性結(jié)節(jié)和PTMC的SWE-E值分別為(34.92±13.65)KPa和(78.54±22.56)KPa，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。2D-SWE診斷甲狀腺乳頭狀微小癌的ROC曲線見圖1，AUC為0.948，95%CI為0.886-1.000；最佳截斷值為44.27 KPa，診斷PTMC的敏感性為96.1%，特異性為90.9%，準(zhǔn)確率為94.52%，陰性預(yù)測率為90.91%，陽性預(yù)測率為96.08%。侵犯被膜的PTMC和良性結(jié)節(jié)的2D-SWE圖像特征見圖2。

圖1 2D-SWE診斷甲狀腺乳頭狀微小癌的ROC曲線Fig 1 ROC curve for 2D-SWE to diagnose PTMC

2.2 二維高頻超聲和2D-SWE對PTMC被膜侵犯情況的評估

二維高頻超聲診斷PTMC被膜侵犯的敏感性為76.0%，特異性為84.6%，準(zhǔn)確性為78.43%，陰性預(yù)測率75.86%，陽性預(yù)測率81.82%。見表2。侵犯被膜組和未侵犯被膜組的SWE-E值分別為(92.97±20.80)KPa和(64.66±13.93)KPa，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。2D-SWE預(yù)測PTMC被膜侵犯的ROC曲線見圖3，AUC=0.878，95%CI 0.777-0.978；當(dāng)E取72.76 KPa時，診斷ETE的敏感性為96.0%，特異性為73.1%，準(zhǔn)確率為84.31%，陰性預(yù)測率95.0%，陽性預(yù)測率77.42%。見表2。

Pearson相關(guān)性分析中，二維高頻超聲ETE與病理ETE呈正相關(guān)(r=0.609，P=0.000<0.01)；2D-SWE定量參數(shù)E與病理ETE呈正相關(guān)(r=0.633，P=0.000<0.01)。

3 討 論

近年來，PTMC的發(fā)病率日益增高，其診斷和治療廣受關(guān)注。雖然大多數(shù)PTMC表現(xiàn)為惰性臨床過程，仍有部分PTMC表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)甚至致死[3-4]等侵襲性生物學(xué)行為。有研究表明，腫瘤早期侵犯被膜增加復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，比腫瘤原發(fā)灶的致死率更高[5-7]，所以早期、精確診斷PTMC并預(yù)測有無被膜侵犯對制定患者管理方案、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

A：SWE-E值為93.86 KPa，病理證實為甲狀腺微小乳頭狀癌，侵犯甲狀腺被膜; B：SWE-E值為34.33 KPa，病理證實為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫圖2 二維剪切波彈性成像圖Fig 2 2D-SWE images

表2 二維超聲和2D-SWE對PTMC被膜侵犯情況的預(yù)測價值

Tab 2 Diagnostic performance of conventional grayscale US and 2D-SWE for predicting pathologic extrathyroidal extension

方法 敏感性 (%)特異性 (%)準(zhǔn)確率 (%)陰性預(yù)測率(%)陽性預(yù)測率(%)AUC95% CI2D-SWE(Ecut-off值=72.76KPa)96.073.184.3195.0077.420.8780.777-0.978二維超聲76.084.678.4375.8681.820.8030.676-0.931

圖3 二維超聲和2D-SWE預(yù)測PTMC被膜侵犯的ROC曲線Fig 3 ROC curves for grayscale US and 2D-SWE to predict ETE of PTMC

高頻超聲是甲狀腺疾病目前首選的、常用的影像學(xué)檢查手段，臨床研究發(fā)現(xiàn)與惡性相關(guān)的二維超聲聲像圖表現(xiàn)有：結(jié)節(jié)內(nèi)部極低回聲、周邊毛刺征、邊界不清晰、垂直于皮膚生長(高大于寬)、微鈣化等等[19]，但這些特征的準(zhǔn)確性較低，尚不能作為惡性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。細針穿刺細胞學(xué)檢查常常被用來鑒別惡性結(jié)節(jié)[19-20]，但據(jù)統(tǒng)計，二維高頻超聲指導(dǎo)下的FNA細胞學(xué)檢查中，60%～80%為良性結(jié)果[21-23]。同時，F(xiàn)NA也有可能出現(xiàn)不適和(或)局部疼痛、皮下血腫、甲狀腺水腫等并發(fā)癥[24]。

2D-SWE是一種新興的定量彈性成像技術(shù)，通過分析組織在探頭發(fā)出的聲輻射力作用下粒子位移所產(chǎn)生的剪切波的傳播速度，提供定量的組織硬度信息，在檢查過程中不需要對組織進行壓迫，較少依賴操作者，所得信息更客觀、重復(fù)性好。甲狀腺乳頭狀癌的2D-SWE相關(guān)研究表明，彈性定量參數(shù)在良惡性病變之間存在顯著差異，結(jié)節(jié)硬度與惡性風(fēng)險相關(guān)，即結(jié)節(jié)越硬，惡性風(fēng)險越高[10-12]。

目前應(yīng)用2D-SWE定量分析鑒別PTMC的研究較少，所得最佳截斷值也不一致。本研究73枚甲狀腺微小結(jié)節(jié)中，PTMC的SWE-E值明顯高于良性結(jié)節(jié)；截斷值為44.27KPa時，診斷的敏感性96.1%，特異性90.9%，準(zhǔn)確率94.52%，陰性預(yù)測率90.91%，陽性預(yù)測率96.08%。Fukuhara T等[25]對其病理基礎(chǔ)進行相關(guān)研究，結(jié)果顯示：正常甲狀腺組織細胞密度低，甲狀腺良性病變細胞密度增高，而甲狀腺乳頭狀癌的病理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由實質(zhì)細胞、纖維化組織和脂肪組織混雜而成。雖然細胞密度可使楊氏模量值不同，硬度增加，但纖維化和組織成分的異質(zhì)性是影響楊氏模量值的主要因素，導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌的楊氏模量值E顯著高于良性病變。2D-SWE在鑒別甲狀腺微小結(jié)節(jié)的良惡性方面有重要應(yīng)用價值，與以往的研究結(jié)果相符。當(dāng)結(jié)節(jié)E值高于44.27 KPa時，提示惡性病變可能性大。2D-SWE有希望成為FNA或手術(shù)方案選擇的依據(jù)。

Moon HJ等[15]的研究表明，PTMC被膜侵犯與其硬度增加有關(guān)，并使用應(yīng)變式彈性成像方法證明了這一觀點。然而，應(yīng)變式彈性成像方法過于依賴操作者，重復(fù)性差、主觀性強，觀察者之間的差異性限制了這一結(jié)果的應(yīng)用。之后，Yoon HY等[16]采用實時應(yīng)變式彈性成像的應(yīng)變直方圖參數(shù)進一步評估，試圖利用應(yīng)變值的平均值、應(yīng)變值的標(biāo)準(zhǔn)差、解析區(qū)域藍色面積百分比、藍色區(qū)域的復(fù)雜度、峰度、偏度、對比度、均等性、雜亂度、一致性及相關(guān)性等彈性相關(guān)參數(shù)使結(jié)果更加客觀，卻得出直方圖參數(shù)均與PTMC侵犯被膜無關(guān)的結(jié)論。為了進一步研究兩者相關(guān)性，本研究采用獨立于操作者、客觀性強的2D-SWE定量分析技術(shù)，測得侵犯被膜組與未侵犯被膜組的SWE-E值差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。在相關(guān)性分析中，2D-SWE定量參數(shù)E與侵犯被膜呈正相關(guān)。結(jié)果表明PTMC侵犯被膜的生物學(xué)行為與硬度相關(guān)。

常規(guī)二維高頻超聲常被用于預(yù)測被膜侵犯[15,26]，但其更依賴檢查者的技術(shù)經(jīng)驗、操作手法，易產(chǎn)生觀察者之間的差異[27-28]。而2D-SWE受操作者影響小，結(jié)果客觀性更好。本研究對比分析了二維超聲和2D-SWE定量分析對PTMC侵犯甲狀腺被膜的預(yù)測價值，結(jié)果表明，2D-SWE比二維高頻超聲對PTMC侵犯被膜的診斷性能更好、敏感性更高，且SWE-E與PTMC侵犯被膜的相關(guān)性更好。

綜上所述，2D-SWE定量成像具有無創(chuàng)無痛、客觀性強、重復(fù)性佳、操作便捷等優(yōu)點，能提供量化的組織硬度信息，在診斷PTMC中可作為常規(guī)二維高頻超聲的有力補充。2D-SWE定量成像對PTMC被膜侵犯具有良好的預(yù)測價值，對預(yù)測預(yù)后有重要意義，并可指導(dǎo)PTMC患者的后續(xù)管理。

局限性及展望：納入結(jié)節(jié)數(shù)量有限，僅涵蓋乳頭狀癌。甲狀腺惡性腫瘤不同病理類型的SWE-E值可能存在差異，需要進一步深入研究。