許梅，馬捷，戈春燕，林小慧

乳腺新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是治療局部晚期乳腺癌的重要手段，其目的在于縮小腫瘤使其分期降低以利于手術(shù)，對(duì)于有保乳意愿但不適合行保乳手術(shù)(breast-conserving therapy，BCT)的患者而言可獲得更大的保乳機(jī)會(huì)，從而改善術(shù)后生活質(zhì)量[1]。NAC后BCT 是否會(huì)增加同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)(ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR)率及局部復(fù)發(fā)(local-regional recurrence，LRR)率是普遍關(guān)注的問(wèn)題。乳腺NAC后部分腫瘤呈碎片樣退縮，但可能仍有病灶殘留在退縮的組織中，給手術(shù)切除范圍的判定帶來(lái)困難[2]，故為了成功施行BCT，必須考慮原發(fā)腫瘤的范圍和腫瘤的退縮模式，并需謹(jǐn)慎檢測(cè)切緣狀況。目前，乳腺M(fèi)RI對(duì)評(píng)估新輔助化療后殘留病灶的準(zhǔn)確性較高，優(yōu)于超聲、乳腺X線攝影及臨床觸診[3-5]。文獻(xiàn)對(duì)退縮模式的描述不一，主要?dú)w為兩種：向心性退縮及非向心性退縮。目前筆者尚未發(fā)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)將退縮模式分為三型的報(bào)道。筆者基于所搜集數(shù)據(jù)及相關(guān)文獻(xiàn)[6-8]，對(duì)比NAC前后病變的范圍和影像學(xué)特點(diǎn)，將退縮模式分為向心性、碎片樣及混合型三類，旨在探討NAC后原發(fā)腫瘤的退縮模式及不同退縮模式對(duì)NAC后療效的評(píng)估價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性分析本院2016年8月-2019年5月符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的50例乳腺癌患者的臨床和影像資料，均為女性患者，年齡 24～62歲，平均(43.8±9.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)前穿刺活檢及NAC后手術(shù)病理證實(shí)的單側(cè)乳腺癌；②NAC前及NAC第8周期結(jié)束后手術(shù)前一周內(nèi)行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①NAC后沒(méi)有進(jìn)行手術(shù)治療及化療后病灶進(jìn)展；②因掃描技術(shù)等原因圖像質(zhì)量不佳，不能滿足診斷要求；③影像資料或病理資料不全。

2.NAC方案

采用TEC方案15例， TAC方案6例，EC-TH方案20例，TCH方案6例，CEF方案2例，GP方案1例。TEC方案：泰索帝(75 mg/m2)+表阿霉素(70 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。TAC 方案：多西他賽(75 mg/m2)+表柔比星(75 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(500 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。EC-TH方案：表柔比星(90 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)+多西他賽(90 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。TCH方案：多西他賽(75 mg/m2)+卡鉑(550 mg/m2)，每周期一次，21天/周期，共6周期；曲妥珠單抗于第1周按照4 mg/kg的劑量使用1次，其后2 mg/kg的劑量每周注射1次共使用17周，隨后6 mg/kg每3周1次。CEF方案：環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)+表阿霉素(80 mg/m2)+5-氟尿嘧啶(600 mg/m2)，每周期一次，21天/周期；GP方案：吉西他濱(1.6 g)+順鉑(40 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。

3.MRI檢查方法

患者均行乳腺M(fèi)RI平掃及增強(qiáng)掃描。使用Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)磁共振儀和4通道乳腺線圈?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳腺自然下垂，平靜自由呼吸。掃描序列包括常規(guī)MR平掃(橫軸面T1WI、T2WI、脂肪抑制T2WI)、DWI和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI。DWI掃描參數(shù)：?jiǎn)未渭ぐl(fā)SE-EPI序列，TR 5700 ms，TE 59 ms，層厚4 mm，間距0.8 mm，層數(shù)32，采集矩陣192×96，視野340 mm×340 mm，b 值分別取50、400和800 s/mm2，掃描時(shí)間3 min 54 s。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI采用3D擾相梯度回波FLASH序列，掃描參數(shù)：TR 4.7 ms，TE 1.7 ms，層厚1.6 mm，間距0 mm，層數(shù)72，采集矩陣448×372，視野360 mm×360 mm，翻轉(zhuǎn)角10°，共掃描6期，每期掃描時(shí)間約1 min。注射對(duì)比劑前先掃描蒙片，然后暫停30 s，并立即采用高壓注射器團(tuán)注造對(duì)比劑Gd-DTPA，劑量0.2 mmol/kg，注射流率3.0 mL/s。隨后連續(xù)掃描5期，每期掃描時(shí)間為61 s，總掃描時(shí)間為6 min 33 s。NAC前及 8個(gè)周期NAC后于手術(shù)前一周內(nèi)進(jìn)行2次MRI掃描，使用的MR檢查設(shè)備及掃描參數(shù)相同。

4.圖像分析

由2位分別從事乳腺影像診斷工作5年及30年的放射科醫(yī)師獨(dú)立閱片，記錄各自的診斷結(jié)果，用于評(píng)價(jià)測(cè)量者間的一致性。隨后，對(duì)未達(dá)成一致意見(jiàn)的診斷結(jié)果，經(jīng)討論后達(dá)成一致意見(jiàn)，用于后續(xù)的評(píng)估。將NAC后腫塊的退縮模式分為3類：①向心性退縮，即腫瘤呈環(huán)形自外周逐漸向中心縮小，呈同心圓樣改變，形成與原來(lái)的腫塊形狀相似但體積減小的瘤灶(圖1)；②碎片樣退縮，即腫瘤整體體積基本不變或略縮小，但腫瘤組織散在分布于原瘤床內(nèi)，周圍被纖維組織分隔，增強(qiáng)掃描時(shí)呈多發(fā)結(jié)節(jié)樣或區(qū)域性強(qiáng)化表現(xiàn)(圖2)；③混合型，即同時(shí)包含向心性及碎片樣退縮，腫瘤既向中心縮小，又呈結(jié)節(jié)樣或碎片樣強(qiáng)化表現(xiàn)(圖3)。

5.腫瘤化療反應(yīng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及免疫組化分析

新輔助化療病理療效評(píng)價(jià)采用Miller & Payne(MP)病理反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]：1級(jí)為腫瘤細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯變化；2級(jí)為腫瘤細(xì)胞減少的比例≤30%；3級(jí)為腫瘤細(xì)胞減少的比例為31%～90%；4級(jí)為腫瘤細(xì)胞減少的比例>90%，僅殘余少量腫瘤細(xì)胞呈散在分布；5級(jí)為所有切片均無(wú)浸潤(rùn)性癌灶殘存，可見(jiàn)殘存的導(dǎo)管內(nèi)癌成分。其中1～4級(jí)為非病理性完全緩解，5級(jí)為病理性完全緩解(pathological complete response，pCR)。

NAC前使用空心針對(duì)乳腺腫瘤病灶進(jìn)行穿刺活檢，檢測(cè)雌激素受體 (estrogen receptor，ER)、孕激素受體 (progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)及Ki-67的表達(dá)狀況。顯微鏡下(×400)觀察癌細(xì)胞核染色呈棕黃色顆粒樣即為 ER或PR陽(yáng)性細(xì)胞 ，本研究設(shè)定ER或PR陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥10%為陽(yáng)性結(jié)果。HER2通過(guò)免疫組織化學(xué)(immunohistoche-mistry,IHC)染色來(lái)判定浸潤(rùn)性癌細(xì)胞的細(xì)胞膜著色情況，結(jié)果分為(-)、(+)、()和 ()，再用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)法檢測(cè)HER2， IHC()或FISH陽(yáng)性即判斷為HER2陽(yáng)性。 Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥20%為高表達(dá)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<20%為低表達(dá)[10]。 根據(jù)2013 年 St. Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議[10]，將乳腺癌分為4種分子分型，即Luminal A 型、Luminal B型、HER2 過(guò)表達(dá)型和三陰型。

6.統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kappa檢驗(yàn)評(píng)價(jià)2位醫(yī)師對(duì)退縮模式分型評(píng)價(jià)的一致性，Kappa<0.40為一致性低，0.40～0.75一致性中等，>0.75為一致性好。采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)與Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較pCR組及非pCR組各項(xiàng)臨床指標(biāo)的差異，采用Fisher精確檢驗(yàn)比較4種分子分型間腫瘤退縮模式和NAC前在MRI上的形態(tài)學(xué)差異，以及3種退縮模式之間腫瘤在NAC前的增強(qiáng)方式的差異。以相關(guān)臨床特征及退縮模式作為影響因素，采用Binary logistic回歸分析法分析其對(duì)療效的影響，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比和95%置信區(qū)間。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床特征

經(jīng)穿刺活檢證實(shí)，50例中29例為非特殊類型浸潤(rùn)性癌，18例為非特殊類型浸潤(rùn)性癌伴導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)，3例為浸潤(rùn)性小葉癌。術(shù)前臨床分期：ⅡA期15例，ⅡB期16例，ⅢA期10例，ⅢB期2例，ⅢC期 4例，Ⅳ期3例。NAC后經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)，pCR 16例(32%)，非pCR34例(68%)。NAC后手術(shù)方式分別為行保乳手術(shù)20例，乳腺改良根治術(shù)15例，全乳房切除術(shù)15例。

2.pCR與非pCR組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

pCR和非pCR組間臨床特征、腫瘤標(biāo)記物及增強(qiáng)CT表現(xiàn)的比較結(jié)果見(jiàn)表1。兩組間年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、治療前病灶最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、T分期、分子分型和腫瘤標(biāo)記物(ER、PR、Ki-67狀態(tài))、NAC前MRI上腫瘤強(qiáng)化方式及背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(background parenchymal enhancement，BPE)情況的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間僅HER2表達(dá)情況和腫瘤退縮模式的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 乳腺癌NAC后pCR組和非pCR組的臨床及病理特點(diǎn)

Logistic多因素回歸分析模型顯示，HER2狀態(tài)(優(yōu)勢(shì)比為6.637，95%置信區(qū)間為1.360～32.384，P=0.019)和退縮模式(優(yōu)勢(shì)比為4.425，95%置信區(qū)間為1.528～15.28，P=0.006)是預(yù)測(cè)療效能否達(dá)到pCR的獨(dú)立影響因素。病灶HER2陽(yáng)性更容易達(dá)到pCR，pCR中更大概率為向心性退縮，碎片樣退縮及混合型退縮難以達(dá)到pCR。

3.不同分子分型間影像表現(xiàn)及退縮模式的比較

本研究中Luminal A型7例，Luminal B型18例，HER2型11例，三陰型14例。各型乳腺癌的在NAC前MRI上的強(qiáng)化方式及在NAC后的退縮模式見(jiàn)表2。Luminal型乳腺癌主要表現(xiàn)為腫塊樣強(qiáng)化，占48.0%(12/25)；三陰型乳腺癌主要表現(xiàn)為腫塊樣強(qiáng)化，約占50.0%(7/14)。但4種分子分型乳腺癌在NAC前MRI上的強(qiáng)化方式比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.272，P=0.936)。Luminal型乳腺癌以向心性退縮為主，約占48.0%(12/25)，其次是混合型，占32.0%(8/25)；絕大部分三陰型乳腺癌表現(xiàn)為向心性退縮，占85.7%(12/14)；HER-2型呈混合型退縮模式為主，占45.5%(5/11)。但是4種分子分型乳腺癌之間腫瘤退縮模式的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.779，P=0.153)。

表2 不同分子分型乳腺癌的強(qiáng)化方式及退縮模式 (例)

4.不同退縮模式的腫瘤強(qiáng)化方式的比較

不同退縮模式組在NAC前MRI上的腫瘤強(qiáng)化方式詳見(jiàn)表3。術(shù)前呈腫塊樣強(qiáng)化者(18/23)多表現(xiàn)為向心性退縮(圖1)，其它兩種模式相對(duì)少見(jiàn)(圖2)；非腫塊樣強(qiáng)化(4/9)以碎片樣及混合型退縮模式為主，腫塊樣伴周圍非腫塊樣強(qiáng)化和多灶腫塊樣強(qiáng)化者均以向心性及混合型退縮模式為主(圖3)，不同退縮模式的乳腺癌在MRI上的強(qiáng)化方式間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.825，P=0.005)。

表3 不同退縮模式間強(qiáng)化方式的比較 (例)

5.兩位醫(yī)師對(duì)退縮模式分析的一致性

對(duì)兩位醫(yī)師對(duì)化療后腫瘤退縮模式的分型結(jié)果進(jìn)行一致性分析，Kappa值為0.719，一致性為中等。

討 論

1.NAC后不同分子分型影像表現(xiàn)及退縮模式的關(guān)系

本組資料中Luminal A型和B型乳腺癌主要表現(xiàn)為腫塊樣強(qiáng)化，NAC后以向心性退縮為主，其次是混合型退縮模式。Navarro Vilar等[11]報(bào)道，Luminal型乳腺癌為低度-中度惡性，多表現(xiàn)為腫塊樣強(qiáng)化，形態(tài)不規(guī)則，邊緣呈毛刺狀，內(nèi)部強(qiáng)化不均勻，發(fā)生鈣化及微鈣化的比例低。Li等[6]報(bào)道，Luminal型乳腺癌患者多見(jiàn)巢狀或樹(shù)突狀退縮，即碎片樣退縮模式。李蔓蔓等[12]提出Luminal A型乳腺癌多呈向心型退縮，Luminal B型多呈巢狀或樹(shù)枝狀退縮。Ballesio等[7]報(bào)道Luminal A型乳腺癌在NAC后多表現(xiàn)為混合型退縮模式。

本組資料中三陰型乳腺癌在MRI上主要表現(xiàn)為腫塊樣強(qiáng)化，約占50.0%，NAC后絕大部分為向心性退縮。文獻(xiàn)報(bào)道三陰型乳腺癌多表現(xiàn)為單發(fā)較大腫塊，呈圓形、卵圓形或淺分葉狀，邊緣清楚，腫塊內(nèi)少有鈣化灶，NAC后往往呈向心型退縮[10-11,13]。

本組資料中HER-2陽(yáng)性型在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI上的表現(xiàn)多樣，因此在退縮模式上也更加多樣。在HER-2陽(yáng)性組，多表現(xiàn)為腫塊強(qiáng)化，而退縮模式以混合型為主。文獻(xiàn)報(bào)道HER-2陽(yáng)性型以巢狀或樹(shù)突狀退縮為主[10]，在MRI上多表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化，呈導(dǎo)管樣、節(jié)段或區(qū)域性分布，鈣化及微鈣化灶較多見(jiàn)[10-11,13]。本研究與上述文獻(xiàn)報(bào)道不一致。筆者認(rèn)為可能原因是本組資料中HER2陽(yáng)性型乳腺癌樣本量較少所致。

2.腫瘤退縮模式與MRI上強(qiáng)化方式的關(guān)系

本研究中50個(gè)病灶中有46%(23/50)呈腫塊樣強(qiáng)化；18%(9/50)呈非腫塊樣強(qiáng)化；16%(8/50)呈腫塊樣伴周邊非腫塊樣強(qiáng)化，多見(jiàn)于浸潤(rùn)性癌中含廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分、或病灶周圍含導(dǎo)管原位癌的患者；還有20%(10/50)表現(xiàn)為多灶腫塊樣強(qiáng)化，即表現(xiàn)為一個(gè)較大的腫塊伴周邊相對(duì)較小的病灶，病灶之間相互分隔，或有線樣強(qiáng)化的淋巴管浸潤(rùn)相連，多個(gè)病灶可為同一性質(zhì)，也可為不同性質(zhì)。

有研究者認(rèn)為在對(duì)比增強(qiáng)MRI上腫瘤的強(qiáng)化方式是治療后其退縮模式的重要預(yù)測(cè)因素，NAC前呈腫塊樣強(qiáng)化的病灶在治療后多表現(xiàn)為向心性退縮模式，而NAC前呈多灶腫塊樣強(qiáng)化或非腫塊樣強(qiáng)化的病灶更傾向于表現(xiàn)為碎片樣退縮模式[14]。但筆者尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)將腫瘤退縮模式分為3型的報(bào)道。本研究中將腫瘤退縮模式分為向心性、碎片樣及混合型三型。呈腫塊樣強(qiáng)化者多為向心性退縮，占78.3%(18/23)；非腫塊強(qiáng)化者以碎片樣及混合型退縮模式為主，均占44.4%(4/9)；腫塊樣伴非腫塊樣強(qiáng)化以向心性及混合型退縮為主，均占50%(4/8)，未見(jiàn)碎片樣退縮；多灶腫塊樣強(qiáng)化者以向心性及混合型退縮模式為主。上述表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。原因可能是非腫塊樣強(qiáng)化的病灶，腫瘤組織通常與正常腺體組織或脂肪組織相間存在；同時(shí)，因腫瘤內(nèi)部高度異質(zhì)性，不同區(qū)域?qū)?xì)胞毒性藥物的敏感性存在差異，這就使得非腫塊強(qiáng)化的病灶在NAC后更容易表現(xiàn)為碎片樣或混合型退縮；而多灶腫塊樣強(qiáng)化的病灶，當(dāng)多個(gè)病灶性質(zhì)相同時(shí)，對(duì)化療反應(yīng)相似，在NAC后更容易表現(xiàn)為多個(gè)病灶同時(shí)向心性退縮，而當(dāng)多個(gè)病灶性質(zhì)不一致時(shí)，各個(gè)病灶對(duì)細(xì)胞毒性藥物的敏感性存在差異，則病灶在NAC后更容易表現(xiàn)為混合型退縮。

3.腫瘤退縮模式與療效關(guān)系

NAC后獲得pCR的患者具有更好的預(yù)后[15-16]，此類患者行 BCT后LRR率較低[16]。Ballesio等[7]研究認(rèn)為NAC后腫瘤向心性退縮方式與pCR存在顯著相關(guān)性(P<0.001)，混合型退縮方式與治療后表現(xiàn)為病理無(wú)反應(yīng)之間亦存在顯著相關(guān)性(P=0.005)。低級(jí)別Luminal乳腺癌患者NAC中，MRI上顯示向心性退縮模式是預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素[8]。新輔助化療后對(duì)腫瘤退縮模式的準(zhǔn)確影像評(píng)估是乳腺癌化療后保乳手術(shù)選擇及降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。呈向心型退縮的腫塊較易判斷其邊界，局部切除后切緣常為陰性，因此易行保乳手術(shù)；碎片樣退縮的腫瘤則會(huì)在化療后分裂成多個(gè)小的腫塊，不易清楚地判斷其邊界，局部切除后切緣常有腫瘤殘留，而殘存腫瘤的多灶模式，可能增加保留乳房手術(shù)局部復(fù)發(fā)率。當(dāng)腫瘤為樹(shù)枝樣退縮模式(碎片樣)時(shí)，MRI容易低估殘余腫瘤的大小，MRI評(píng)估殘余腫瘤大小時(shí)必須謹(jǐn)慎，需要考慮腫瘤退縮模式的差異[17]。Curigliano等[18]報(bào)道的2017年St.Gallen共識(shí)指出，對(duì)于經(jīng)NAC腫瘤降期后擬行手術(shù)的患者，若腫瘤呈向心性退縮，手術(shù)要求為單一殘留病灶的切緣無(wú)腫瘤即可，而對(duì)于多病灶殘留或碎片樣退縮的患者則要求距離陰性切緣2mm。有研究者認(rèn)為，對(duì)于向心性退縮患者，則以殘余腫瘤的大小設(shè)計(jì)切除范圍；對(duì)于碎片狀退縮患者則按原病灶設(shè)計(jì)切除范圍，術(shù)后應(yīng)行乳腺X線攝影檢查以盡量保證惡性鈣化被完整切除，術(shù)后輔以有效的輔助化療、內(nèi)分泌治療及足夠劑量的局部放療，以減少?gòu)?fù)發(fā)[19]。了解NAC后腫瘤的退縮模式、準(zhǔn)確界定NAC后的腫瘤范圍，既可以保證無(wú)癌細(xì)胞殘留，又可以減小切除范圍，降低局部復(fù)發(fā)率。

筆者側(cè)重探討NAC治療后原發(fā)腫瘤退縮模式能否與其它臨床特征作為病理療效評(píng)估的獨(dú)立因素，結(jié)果顯示HER2狀態(tài)及以及治療后腫瘤退縮模式是影響病理組織學(xué)療效評(píng)價(jià)是否達(dá)到pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，病灶HER2陽(yáng)性者更越容易達(dá)到pCR，與其它研究結(jié)果一致[20-21]。碎片樣退縮及混合型退縮難以達(dá)到pCR，達(dá)pCR患者中呈向心性退縮的概率更大。本研究顯示，腫瘤退縮模式與HER2狀態(tài)與pCR相關(guān)。

綜上所述，不同分子分型乳腺癌表現(xiàn)為不同退縮模式，MRI上腫瘤增強(qiáng)方式與退縮模式顯著相關(guān)，NAC后退縮模式可作為NAC療效評(píng)估的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。HER2受體陽(yáng)性者更越容易達(dá)到pCR，NAC后碎片樣退縮及混合型退縮模式難以達(dá)到pCR，達(dá)pCR患者中更大概率為向心性退縮模式。