吳朋，崔蕾，郭宏兵，王成瑤，崔書君

乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)包括單純DCIS和DCIS伴微浸潤(micro-invasion，Mi)。DCIS-Mi指腫瘤細胞突破基底膜、但尚沒有超過1 mm大小的浸潤灶，在DCIS中占10%～20%，在所有乳腺癌中約占1%[1]。DCIS-Mi是單純DCIS發(fā)展為浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)的過渡階段。近年來，臨床上對DCIS-Mi的檢出率明顯增高，占新診斷乳腺癌的5%～10%[2]。DCIS-Mi具有轉移潛能，治療原則與DCIS及IDC完全不同，若術前給予提示性診斷，有助于指導臨床制訂合理的手術方式。DWI和DCE-MRI已廣泛應用于乳腺癌的篩查和術前診斷，但對DCE-MRI和DWI在單純DCIS、DCIS-Mi和IDC的鑒別診斷中的價值進行對比分析的相關文獻報道較少[3]。本文通過對比分析這3組患者的DWI及DCE-MRI特征，旨在進一步提高對乳腺癌的影像診斷水平。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析本院2017年1月-2019年1月經(jīng)手術病理證實的124例乳腺癌患者的臨床和MRI資料。其中，39例為單純DCIS，43例為DCIS-Mi，42例為IDC。患者均為女性，其中DCIS-Mi組平均年齡為(51.7±6.4)歲，單純DCIS組為(50.9±7.3)歲，IDC組為(54.9±5.4)歲。

納入標準：①乳腺MRI診斷為可疑惡性病變(BI-RADS≥4類)；②MRI檢查包括常規(guī)序列、DWI及DCE序列；③MRI檢查前未接受過相關臨床治療，隨后經(jīng)病理檢查確診；④腫瘤內有面積>3 mm2的實性強化成分(勾畫感興趣區(qū)時能有足夠的面積以減少測量誤差)[4]。排除標準：①無病理診斷結果；②妊娠期或哺乳期患者；③圖像質量不佳，無法進行圖像分析。所有患者在檢查前簽署知情同意書。

2.檢查方法

使用Philips Ingenia 3.0T超導MR儀和乳腺相控陣線圈。每例患者于月經(jīng)后1～2周內行MRI檢查，檢查前消除患者緊張情緒，訓練患者呼吸以減少運動偽影。檢查體位取俯臥位，雙乳松弛并自然下垂于線圈洞內，緊貼線圈，雙手取自然位。掃描序列和參數(shù)如下。①橫軸面T2WI：TE 90 ms，TR 3500～5000 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，層數(shù)36，矩陣480×480，視野250 mm×340 mm，激勵次數(shù)2；②T1WI：TE 8 ms，TR 400～600 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，層數(shù)36，矩陣480×480，視野80 mm×340 mm，激勵次數(shù)2；③DWI：TE 96 ms，TR 8000 ms，層厚4 mm，間隔0 mm，矩陣128×101，視野340 mm×340 mm，采集時間132 s，b值為0和800 mm2/s；④橫軸面DCE-MRI：TR 4.5 ms，TE 2.2 ms，層厚1 mm，間隔0 mm，矩陣480×480，視野280 mm×340 mm，激勵次數(shù)1，層數(shù)150。對比劑采用Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg，注射流率2 mL/s，高壓注射器注藥后延遲35～45 s啟動掃描，先掃描蒙片，注藥后連續(xù)掃描6～8期，每期掃描時間61 s，每期采集150層。

3.圖像后處理

所有圖像傳至EWS工作站進行分析。首先將DWI數(shù)據(jù)應用擴散校正軟件包進行濾波和校正，然后自動生成DWI圖和ADC圖。在ADC圖(b=0 mm2/s)上測量腫瘤實性部分的ADC值，ROI盡量選取病灶信號最低的部分，應避開脂肪和腺體，ROI面積為16～35 mm2。然后從多個ROI的測量值中選取最小(ADCMin)和最大ADC值(ADCMax)，計算兩者的差值(ADCDR)，即(ADCMax-ADCMin)。每個選取的ROI均測量3次，取平均值。

DCE-MRI圖像評估：①非腫塊樣強化區(qū)的特點(分布：局灶、線樣、段樣、區(qū)域；內部強化特點：均勻、不均勻、簇環(huán)狀)，②腫塊樣強化區(qū)的特點(形態(tài)：圓形、卵圓形及不規(guī)則形；邊緣：清晰、毛刺狀及不規(guī)則；內部強化特點：均勻、不均勻、邊緣強化)，③背景實質強化情況(按照2013版BI-RADS將背景實質強化程度分為輕度、中度及重度進行評估[5])；④繪制時間-信號強度曲線(time-intensity curve，TIC)并計算早期增強率(early enhancement rate，ERR)。TIC分為3型：I型為漸增型、Ⅱ型為平臺型、Ⅲ為廓清型。按公式(1)計算EER：測量ROI的信號強度：

(1)

其中，SIpost和SIpre分別為增強后第1期(注藥后第120s)及增強前病灶的信號強度。

設置感興趣區(qū)的方法：選取病灶增強最清晰的DCE圖像，選擇病灶內強化最快速和廓清最快的區(qū)域或懷疑為惡性病灶的實質區(qū)，同時結合DWI上病灶內呈高信號的區(qū)域來勾畫ROI，避開壞死、囊變和出血區(qū)，ROI 大小為16～35 mm2。然后通過自動空間配準定位，將在DCE圖像上勾畫的ROI復制到ADC圖上來進行ADC值的測量(圖1)。

由2位經(jīng)驗豐富的影像診斷主治醫(yī)師在雙盲情況下進行獨立診斷，若出現(xiàn)結果不一致，另由一位主任醫(yī)師做出最終診斷。

4.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0和MedCalc 15.2軟件進行統(tǒng)計學分析。采用K-S檢驗分析測量數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差的形式表示，呈偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))的形式表示。采用組內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評價2位醫(yī)師測量的各項參數(shù)值的一致性，ICC>0.75為一致性非常好。計量資料的比較采用單因素方差分析或非參數(shù)Kruskal WallisH檢驗，兩兩比較采用LSD或Mann-WhitneyU檢驗。采用二元Logistic回歸方程確定聯(lián)合參數(shù)變量。對組間差異有統(tǒng)計學意義的獨立參數(shù)和聯(lián)合變量，應用ROC曲線分析其對鑒別純DCIS與DCIS-Mi、DCIS-Mi與IDC的效能，采用Z檢驗比較這些參數(shù)的曲線下面積(area under the curve，AUC)的差異，并利用最大Yonden指數(shù)確定最佳診斷臨界值及相應的敏感度和特異度。采用計數(shù)資料的比較采用R×C表χ2檢驗，若差異有統(tǒng)計學意義，需采用R×C分割法進行組間兩兩比較。兩位醫(yī)師測量數(shù)據(jù)的一致性分析采用Kappa檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般特點

39例純DCIS中，位于右乳21例，左乳18例；15例可觸及到腫塊，7例伴有乳頭溢液；病灶在DWI上呈高信號，在ADC圖上呈稍低信號。43例DCIS-Mi中，位于右乳22例，左乳21例，12例可觸及到腫塊，5例伴有乳頭溢液；病灶在DWI上呈高信號，ADC圖上呈稍低信號。42例IDC中，位于右乳19例，左乳23例；28例可觸及到腫塊，3例伴有乳頭溢液；病灶在DWI上呈高信號，ADC圖上呈低信號。

2.測量數(shù)據(jù)的一致性分析

兩位醫(yī)生測量的各項參數(shù)值的一致性分析結果見表1。本組結果顯示，兩位醫(yī)師對各項參數(shù)的測量值均具有較好的一致性，ICC的中位數(shù)最大值為0.988，最小值為0.880。

3.定量指標的比較

三組病灶的定量指標的測量結果及比較見表2。

表1 兩位醫(yī)生測量的各參數(shù)值的一致性分析

表2 三組病變定量指標的比較

注：#ADC值的單位為×10-3mm2/s。P1代表純DCIS與DCIS-Mi比較；P2代表純DCIS與IDC比較；P3代表DCIS-Mi與IDC比較；“-”代表無比較值。

表3 鑒別純DCIS與DCIS-Mi、DCIS-Mi與IDC的二元Logistic分析結果

表4 各參數(shù)鑒別純DCIS與DCIS-Mi、DCIS-Mi和與IDC的ROC曲線分析

注：#ADCMin和ADCDR的單位為×10-3mm2/s。

三組間病灶最大徑和ADCMax值的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三組間ADCMin、ADCDR和EER值的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，進一步進行組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

4.Logistic回歸分析和ROC曲線分析

以病理結果作為因變量，以ADCMin、ADCDR和EER這3個組間差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)作為自變量，進行鑒別DCIS與DCIS-Mi、DCIS-Mi與IDC的二元Logistic回歸分析，結果見表3，得到Logistic回歸模型：鑒別純DCIS與DCIS-Mi的 Logit(P)=-1.883ADCMin+2.936ADCDR+0.316EER+1.495，鑒別DCIS-Mi與IDC的Logit(P)=-9.883ADCMin+14.282ADCDR+2.316EER+8.273。

對組間差異有統(tǒng)計學意義的3個獨立定量參數(shù)和鑒別DCIS與DCIS-Mi的Logit(P)方程及鑒別DCIS-Mi與IDC的Logit(P)方程作為聯(lián)合參數(shù)變量進行多變量的ROC曲線分析，各項參數(shù)變量的鑒別診斷效能相關指標值見表4、圖2～3，其中聯(lián)合參數(shù)的特異度分別為0.974和1.000，敏感度均為1.000。在鑒別純DCIS與DCIS-Mi時，ADCMin與ADCDR的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.610，P=0.542)；而ADCMin和ADCDR的AUC值均高于ERR，且差異均有統(tǒng)計學意義(Z=5.392，P=0.032；Z=4.739，P=0.048)。在鑒別DCIS-Mi與IDC時，ADCMin與ADCDR之間AUC的差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.442，P=0.149)，兩者的AUC都高于ERR，且差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.971，P=0.003；Z=2.591，P=0.010)。

5.三組病灶的DCE-MRI表現(xiàn)

三組病灶在DCE-MRI上主要征象的比較見表5。單純DCIS主要表現(xiàn)為腫塊或非腫塊樣強化，呈腫塊樣強化時邊緣較清晰，多呈均勻強化，TIC為I型或Ⅱ型(圖4)；呈非腫塊樣強化時多表現(xiàn)為線樣(導管樣)強化，多呈均勻強化(圖5)，TIC為Ⅰ型或Ⅱ型。DCIS-Mi多表現(xiàn)為非腫塊樣強化，以節(jié)段樣表現(xiàn)為主，邊緣不清晰，多為不均勻強化(圖6)或簇環(huán)狀強化表現(xiàn)(圖7)，TIC為Ⅱ型或Ⅲ型；腫塊樣強化表現(xiàn)較少見，邊緣多不規(guī)則或毛刺狀，多呈不均勻強化或邊緣強化(圖8)。IDC主要表現(xiàn)為腫塊樣強化，腫塊較大時呈區(qū)域分布，可呈邊緣清晰、不規(guī)則或毛刺狀表現(xiàn)，內部強化特點為不均勻強化，TIC為Ⅱ型或Ⅲ型(圖9)。

表5 三組病變的DCE-MRI表現(xiàn)的比較 (例)

注：括號內為組內構成比。P1代表DCIS與DCIS-Mi比較；P2代表純DCIS與IDC比較；P3代表DCIS-Mi與IDC比較；“-”代表無相應的P值。

討 論

美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)指南中將DCIS-Mi和純DCIS都歸入乳腺癌早期病變，但臨床上對兩者的治療方法不同，對DCIS主要采用保乳切除進行治療，無須腋窩或前哨淋巴結清掃，而DCIS-Mi需按照IDC的治療方法來處置，需進行乳腺根治術+腋窩或前哨淋巴結清掃[6]。本研究中表現(xiàn)為非腫塊樣強化的DCIS-Mi和純DCIS，因病變內摻雜有正常纖維腺體組織，因此ADC測量值存在部分容積效應的影響，筆者認為對非腫塊強化病灶進行ADC值的測量時，應結合DCE-MRI圖像，在增強早期圖像上選取病灶內的實性區(qū)域勾畫ROI，并且與DWI進行空間自動匹配，形成一致的影像結果。另外對于較小病變的ADC值測量，亦要結合DCE-MRI圖像，尋找病變實性成分強化最清晰的期相進行測量，這樣能夠降低偽影和部分容積效應的影響。

1.ADCMin、ADCDR及ERR的鑒別診斷價值

本研究結果顯示，DCIS-Mi的ADCMin低于單純DCIS(P=0.005)，ADCDR明顯高于單純DCIS(P<0.002)。ADC值大小與腫瘤細胞的增殖速度、細胞排列密度和細胞外間隙大小有關，在DCIS-Mi中腫瘤細胞突破基底膜，腫瘤細胞開始生長活躍，腫瘤密度增加，細胞外間隙開始變小，水分子擴散受限，導致ADC值降低，ADCMin代表病灶中癌細胞密度最高區(qū)和癌巢的位置，另外，ADCDR是病灶內ADCMax與ADCMin的差值，即病灶內不同成分間的差異[7]。當腫瘤細胞突破基底膜侵及鄰近組織結構(如間質、導管上皮組織、微血管、淋巴管等)，從而使腫瘤組織內細胞成分出現(xiàn)差異，導致腫瘤細胞密度不同，使得ADCDR增加。同樣，隨著DCIS-Mi進一步發(fā)展，最終發(fā)展為IDC。IDC的腫瘤細胞增殖速度明顯加快，細胞密度明顯增高，細胞外間隙減少，明顯限制水分子擴散，那么ADCMin進一步降低。同時，腫瘤累及范圍擴大，腫瘤區(qū)呈現(xiàn)多種不同組織細胞，使ADCDR明顯增加。

本研究通過ROC曲線分析，進一步確定診斷閾值：當病灶ADCMin>1.285×10-3mm2/s，且ADCDR<0.165×10-3mm2/s，提示病灶可能為純DCIS；病灶ADCMin為1.285～1.175×10-3mm2/s，且ADCDR0.165～0.265×10-3mm2/s，提示病灶為DCIS-Mi；若ADCMin<1.175×10-3mm2/s，且ADCDR>0.265×10-3mm2/s，提示病灶可能為IDC。陳鵬等[8]利用ADCDR來鑒別乳腺良惡性腫瘤，特異度、敏感度和符合率分別為96.9%、82.1%和90.0%，低于本組研究結果。Mori等[5]測量19例DCIS-Mi的ADC值，確定ADCMin<1.1×10-3mm2/s及ADCDR>0.23×10-3mm2/s有助于鑒別DCIS侵襲性成分與DCIS，敏感度和特異度分別為72%和77%。其ADCDR低于本研究結果，敏感度和特異度亦低于本研究，筆者認為可能是選擇樣本的異質性和樣本量的差異所導致。

本研究結果顯示，DCIS-Mi的ERR高于純DCIS，IDC的ERR高于DCIS-Mi，表明隨著病變侵襲范圍擴大，腫瘤血流灌注不斷增多，新生腫瘤微血管不斷增多，血管內皮通透性也明顯增加，同時周圍間質內血流灌注較豐富，故表現(xiàn)為IDC的ERR>DCIS-Mi>純DCIS。ROC曲線分析顯示ERR的敏感度較高，但特異度和符合率低于ADCMin和ADCDR。筆者認為DCIS-Mi與純DCIS、DCIS-Mi與IDC之間微血管結構和血流灌注情況存在一定重疊，所以EER鑒別診斷的準確性和特異性相對不高。

本研究結果顯示聯(lián)合參數(shù)對鑒別純DCIS與DCIS-Mi、DCIS-Mi與IDC的敏感度、特異度和符合率均高于單項診斷參數(shù)，與既往的相關研究結果基本相似[9-10]。

2.DCE-MRI形態(tài)學改變的鑒別診斷價值

本研究結果顯示3組腫瘤的背景實質強化特點的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但實際工作中，重度背景實質強化可掩蓋較小病灶，作者認為增強早期(90s)圖像上腫瘤實質強化顯示最清晰，適于進行參數(shù)的測量和分析。

在表現(xiàn)為非腫塊樣強化的病灶中，純DCIS主要表現(xiàn)為線樣分布、強化均勻或不均勻；DCIS-Mi主要表現(xiàn)為段樣強化，強化多不均勻，可呈簇環(huán)狀強化；IDC主要表現(xiàn)為區(qū)域強化，強化不均勻。既往有文獻報道，純DCIS和DCIS-Mi均趨向于非腫塊樣強化，純DCIS常表現(xiàn)為段樣、導管樣強化，DCIS-Mi表現(xiàn)為局灶樣、區(qū)域性和腫塊樣強化[11-12]。與本研究結果有一定差異，本組研究中呈段樣分布者多為DCIS-Mi，而線樣分布更多見于DCIS。筆者認為，這些表現(xiàn)可能與病變的發(fā)展階段有關，因純DCIS常導致導管明顯擴張，癌細胞局限于擴張導管內，導管的基底膜完整、邊界清晰，呈線樣(導管)分布，而DCIS-Mi具有向間質侵襲的趨勢，所以呈段樣分布，內部強化特點為不均勻或簇環(huán)狀強化，簇環(huán)狀強化為DCIS-Mi的典型表現(xiàn)；隨后繼續(xù)侵襲鄰近結構，范圍不斷擴大而形成IDC，具有占位效應。

另外，在呈腫塊樣強化的病灶中，純DCIS主要表現(xiàn)為邊緣清晰、強化均勻，DCIS-Mi主要表現(xiàn)表現(xiàn)邊緣不規(guī)則和毛刺狀、不均勻或邊緣強化。以往有文獻報道腫塊樣強化多見于DCIS-Mi[13]。筆者認為呈腫塊樣強化的DCIS-Mi為腫塊樣純DCIS伴發(fā)微侵襲性成分(微小導管癌)，導致腫塊邊緣不清晰，呈毛刺狀或不規(guī)則。IDC主要表現(xiàn)為腫塊樣強化，邊緣可表現(xiàn)為多種形式(清晰或不規(guī)則或毛刺狀)，內部強化特點多為不均勻強化，邊緣強化少見。IDC的發(fā)病機制一般認為有兩種：一種是由腫塊樣DCIS-Mi演變而來，常伴有純DCIS成分；另一種是由乳腺導管上皮惡變后形成IDC，即純浸潤性導管癌[14]，所以IDC多數(shù)表現(xiàn)為腫塊樣強化。Hahn等[15]對35例DCIS-Mi、39例純DCIS和15例IDC患者的MRI表現(xiàn)進行對照分析，顯示DCIS-Mi表現(xiàn)為腫塊樣強化時，邊緣不規(guī)則或分葉狀，內部強化特點為不均勻強化，其研究結果與本研究結果基本一致，但他未提及DCIS-Mi有邊緣強化的特點，筆者認為邊緣強化為呈腫塊樣強化DCIS-Mi的典型表現(xiàn)。

純DCIS和DCIS-Mi的時間-信號強度曲線多為Ⅰ、Ⅱ型，而IDC的時間-信號強度曲線多為Ⅲ型，表明DCIS-Mi對周圍間質內微血管的侵襲程度與純DCIS難以區(qū)分，兩者的微血管改變可能存在重疊，但兩者與IDC比較差異比較明顯，因IDC侵襲大量微血管所致。

本研究的局限性：①本次研究中DCIS-Mi患者的樣本量偏少，有待今后進行更大樣本量的研究；②對乳腺癌病灶進行ADC值測量時較易受到周圍腺體的干擾，需多次測量；③DCE-MRI未對三組患者進行增強定量研究，仍需今后繼續(xù)研究。