楊善兵， 杜樹文， 張麗敏， 賈康妹， 陸曉娟， 范 鑫， 李 舒， 賈 燕， 楊欣艷， 金 鵬， 王繼恒

中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100700

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類病因不明的慢性非特異性的腸道炎性疾病，在世界大部分地區(qū)IBD的發(fā)病率和患病率呈穩(wěn)步上升趨勢。隨著我國經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，生活方式的不斷“西式化”，IBD發(fā)病率急劇上升[1]，我國流行病學(xué)資料顯示，IBD的標(biāo)化發(fā)病率為1.77/10萬和3.14/10萬[2-3]，隨之而來的是日益增多的并發(fā)癥、患者勞動(dòng)能力的喪失、醫(yī)療資源的大量投入，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。消化道狹窄是IBD患者最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，增加了患者的住院率，降低了生活質(zhì)量。目前我國尚無關(guān)于IBD患者合并消化道狹窄的大樣本臨床數(shù)據(jù)，故探討IBD患者消化道狹窄的發(fā)生率、治療及轉(zhuǎn)歸等情況對(duì)該疾病人群診療規(guī)范的制定有一定幫助。本研究回顧了2010年1月至2018年12月中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心發(fā)生消化道狹窄的住院IBD患者的診治及隨訪情況,并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年1月至2018年12月在中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心診治的住院IBD患者共510例，男328例，女182例，男女比1.8∶1，發(fā)病年齡(37.9±14.9)歲(7～85歲)。中位患病病程48個(gè)月(1～492個(gè)月)。篩選出發(fā)生消化道狹窄患者118例。

1.2 IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國2018年炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見[4]。消化道狹窄：由疾病直接或間接引起的消化道管壁炎性增生、纖維增生、瘢痕攣縮、腸腔占位等因素造成的消化道管腔狹窄，通過消化內(nèi)鏡檢查(包括電子胃鏡、結(jié)腸鏡及小腸鏡等)確診。

1.3 研究方法采用回顧性研究方法，對(duì)發(fā)生消化道狹窄的118例IBD患者臨床特征、發(fā)病年齡、消化道狹窄發(fā)生部位、內(nèi)鏡檢查、外科手術(shù)及隨訪情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入510例住院IBD患者，419例患者的病程為0～10年，91例患者的病程>10年。克羅恩病(Crohn’s disease，CD)患者122例，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)患者315例，IBD類型待定(IBD unclassified，IBDU)患者73例。發(fā)生消化道狹窄的住院IBD患者118例，其中CD 72例，UC 21例，IBDU 25例。CD、UC和IBDU患者消化道狹窄的發(fā)生與男女性別比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.001)(見表1)。

IBD患者消化道狹窄的總體發(fā)生率為23.14%，CD、UC和IBDU各自的消化道狹窄發(fā)生率分別為59.02%、6.67%和34.25%，三者兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。病程0～10年的患者發(fā)生消化道狹窄105例，發(fā)生率為25.06%(105/419)，而病程>10年的患者發(fā)生消化道狹窄13例，發(fā)生率為14.29%(13/91)。兩組消化道狹窄發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.880，P=0.027)。

表1 住院IBD患者消化道狹窄發(fā)生的性別差異Tab 1 The differences of gender between hospitalized IBD patients with or without digestive tract stenosis

2.2 消化道狹窄發(fā)生的部位72例CD患者消化道狹窄的發(fā)生部位主要位于末端回腸及回盲部(46例)(其中1例合并食管及結(jié)腸兩處狹窄)。21例UC患者消化道狹窄的部位均位于左半結(jié)腸。25例IBDU患者消化道狹窄的發(fā)生部位主要位于末端回腸及回盲部(13例)(見圖1)。

圖1 住院IBD患者消化道狹窄的發(fā)生部位

2.3 消化道狹窄的治療及預(yù)后33.90%(40例)發(fā)生消化道狹窄的IBD患者予以內(nèi)科藥物及營養(yǎng)治療有效。56.78%(67例)的消化道狹窄患者予以外科手術(shù)治療，CD、UC和IBDU的手術(shù)率分別為72.22%、14.29%和48.00%，三者手術(shù)率兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；外科手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為17.91%，三者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；再次手術(shù)率為10.45%。27.12%的消化道狹窄患者予以內(nèi)鏡下治療(32例)，其中81.25%的患者內(nèi)鏡治療有效(包括單純內(nèi)鏡治療有效11例，外科治療術(shù)后吻合口狹窄內(nèi)鏡治療有效15例)；18.75%的患者內(nèi)鏡治療無效后行外科手術(shù)治療(內(nèi)鏡治療無效后行外科手術(shù)治療患者5例，吻合口狹窄內(nèi)鏡擴(kuò)張無效后行外科手術(shù)1例)(見表2)。內(nèi)鏡治療術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為3.13%(1/32)，為1例CD患者術(shù)后出血。

表2 發(fā)生消化道狹窄住院IBD患者的治療情況

3 討論

消化道狹窄是IBD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，一般認(rèn)為消化道狹窄的發(fā)生是由該疾病的生物學(xué)行為所決定的，其發(fā)生、發(fā)展過程則與疾病控制欠佳相關(guān)。IBD患者消化道狹窄的發(fā)生率較高，約11%的CD患者在診斷之初即已出現(xiàn)消化道狹窄[5]，隨著病程進(jìn)展，30%～50%的CD患者將會(huì)出現(xiàn)不同程度的消化道狹窄[6-7]。本研究中，住院IBD患者的消化道狹窄總發(fā)生率為23.14%，其中，CD、UC和IBDU患者的消化道狹窄發(fā)生率分別為59.02%、6.67%和34.25%，且三組消化道狹窄發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這考慮是由CD疾病行為更具有侵襲性、穿透性造成的。目前為止，尚無可靠治療方法阻止消化道組織纖維化及預(yù)防狹窄的形成[8]，而既往研究顯示，應(yīng)用免疫抑制劑或生物制劑治療，雖可有效控制消化道的炎癥從而達(dá)到黏膜愈合，卻難以阻止消化道纖維化、狹窄的進(jìn)展[9-10]。目前IBD患者發(fā)生消化道狹窄的性別差異方面研究較少，本研究中IBD患者發(fā)生消化道狹窄的男女比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

IBD消化道纖維性狹窄主要由消化道管壁組織纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過度沉積造成，這與機(jī)體其他組織、器官發(fā)生纖維化的機(jī)制相似，同時(shí)還與腸道微生態(tài)密切相關(guān)[10]。根據(jù)狹窄病理類型可分為炎性狹窄和纖維性狹窄。炎性狹窄可以通過積極的內(nèi)科藥物及營養(yǎng)治療控制炎癥、減輕局部組織水腫、誘導(dǎo)疾病緩解而得以緩解。纖維性狹窄是由于長期慢性炎癥積累，消化道管壁纖維組織過度增生、沉積及攣縮造成，往往需要內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療。本質(zhì)上，兩種類型的狹窄是同一疾病不同階段、不同程度的表現(xiàn)，往往同時(shí)存在。有學(xué)者[11-13]認(rèn)為，患病病程、疾病嚴(yán)重程度、病變累及回腸、存在肛周疾病、CD的診斷年齡<40歲和診斷時(shí)即需要使用皮質(zhì)類固醇激素治療等與消化道狹窄的發(fā)生顯著相關(guān)。同時(shí)，也有學(xué)者認(rèn)為，合并瘺管對(duì)于消化道狹窄的發(fā)生具有較高的陽性預(yù)測價(jià)值(86.2%)[14-15]。

CD患者可在消化道的任何部位發(fā)生狹窄，常見部位是回腸、盲腸、十二指腸、直腸肛管處[16]。本研究中，CD、UC患者狹窄好發(fā)于末端回腸及回盲部、左半結(jié)腸處，與既往研究類似。過去認(rèn)為UC是一種非纖維狹窄性疾病，而近年來的研究發(fā)現(xiàn)：在UC患者的結(jié)腸切除標(biāo)本中，可100%發(fā)現(xiàn)不同程度的黏膜下纖維化[17]，UC患者結(jié)腸纖維性狹窄的發(fā)生率為2%～11.2%[18-19]。本研究中，UC患者消化道狹窄發(fā)生率為6.67%。

在治療發(fā)生消化道狹窄的IBD患者中，我中心強(qiáng)調(diào)依托多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作(multiple disciplinary team，MDT)制定“個(gè)體化”診療方案，突出營養(yǎng)治療的重要作用。營養(yǎng)治療不僅可以提供足夠的營養(yǎng)、能量支持，還可減輕胃腸道的功能負(fù)擔(dān)、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、減少食物中外源性抗原的刺激，控制疾病活動(dòng)、改善臨床癥狀，進(jìn)而可以延緩狹窄及纖維化的進(jìn)展，尤其是以輕中度不全性腸梗阻為主要癥狀的初發(fā)患者，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查明確提示狹窄腸段存在明顯炎癥反應(yīng)患者。英國胃腸病學(xué)會(huì)認(rèn)為成人IBD患者全腸內(nèi)營養(yǎng)(exclusive enteral nutrition，EEN)治療優(yōu)于皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑或手術(shù)[20]，而在日本，EEN則作為成人IBD患者首選的一線治療[21]。本研究中，33.90%的IBD患者予以藥物及營養(yǎng)治療后消化道狹窄癥狀得以緩解。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)，病程0～10年的IBD患者消化道狹窄的發(fā)生率顯著高于病程>10年患者，考慮到我中心非多數(shù)IBD患者的首診醫(yī)院，接診時(shí)大多經(jīng)過非系統(tǒng)地診治，由此可見我中心“個(gè)體化”藥物及營養(yǎng)治療可以延緩甚至減少消化道狹窄的發(fā)生，但由于本研究隨訪時(shí)間較短，需要進(jìn)一步的隨訪研究。腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)劑型的選擇應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際的疾病狀態(tài)、營養(yǎng)狀況及經(jīng)濟(jì)條件等多種因素綜合考慮，努力提高患者依從性，使其盡可能地采取EEN治療。腸道功能較為完整患者，予以整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)劑；腸道較短、功能受損、處于疾病活動(dòng)期、藥物治療效果較差等患者，予以短肽型或氨基酸型腸內(nèi)營養(yǎng)劑；處于急性活動(dòng)期伴有或不伴有腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸、活動(dòng)性消化道瘺管等，合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良、貧血或重要臟器功能不全，以及需要行外科手術(shù)治療等情況時(shí)，予以全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)，病情有所緩解之后，盡快過渡到EEN治療。一項(xiàng)來自英國的研究顯示，外科治療術(shù)后盡早聯(lián)合EN營養(yǎng)支持治療，可減少炎癥并誘導(dǎo)緩解，并可通過局部免疫刺激作用促進(jìn)病變黏膜愈合[22]。

消化道狹窄通常與生活質(zhì)量急劇下降密切相關(guān)，往往需要外科手術(shù)治療。外科手術(shù)術(shù)式主要分為切除術(shù)和狹窄成形術(shù)。約80%的CD患者在確診后10年內(nèi)進(jìn)行第1次外科手術(shù)[8,23-24]，高達(dá)65%的患者將在10年內(nèi)進(jìn)行第2次切除[23]。本研究中，CD患者的外科手術(shù)率與上述報(bào)道大體相當(dāng)，而CD患者的再次手術(shù)率僅為11.54%，顯著低于上述報(bào)道，這或許可以表明“個(gè)體化”的藥物及營養(yǎng)治療方案可有效降低外科手術(shù)率。由于疾病自身生物學(xué)行為特征，CD的手術(shù)率為72.22%，顯著高于UC的14.29%和IBDU的48.00%。外科手術(shù)治療帶來治療收益的同時(shí)，其術(shù)后并發(fā)癥值得重視，文獻(xiàn)報(bào)道IBD患者結(jié)腸切除術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)的再手術(shù)率為54%[25]。而恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)，合理的術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)術(shù)式和術(shù)后支持治療，可有效降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，近年來有文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率降為10%以下[26]。我中心發(fā)揮MDT優(yōu)勢，根據(jù)患者消化道狹窄的部位、狹窄數(shù)量，有無腹腔感染、膿腫，與周圍腸道、臟器有無粘連，營養(yǎng)狀態(tài)，其他臟器功能，內(nèi)科合并用藥情況以及患者治療意愿等因素確定合適的手術(shù)時(shí)機(jī)和合理的術(shù)式。術(shù)后予以TPN支持治療，盡快過渡到EEN治療，并及早使用藥物治療控制炎癥和預(yù)防復(fù)發(fā)，總體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為17.91%。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡治療以其治療效果明確、并發(fā)癥較少的優(yōu)勢，已經(jīng)成為治療IBD患者消化道狹窄及吻合口狹窄的重要方式。內(nèi)鏡治療主要包括：內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic balloon dilation，EBD)、內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)(endoscopic stricterotomy，EST)和內(nèi)鏡下支架置入術(shù)。EBD主要應(yīng)用于炎性狹窄、纖維性狹窄、混合性狹窄、短狹窄及吻合口狹窄患者，即時(shí)成功率高，為70%～89.6%[27-28]，而并發(fā)癥發(fā)生率較低，為2.7%[29]，可有效降低外科手術(shù)率并延長再次手術(shù)時(shí)間間隔。文獻(xiàn)報(bào)道，34%的CD患者EBD術(shù)后在中位隨訪4.8年內(nèi)發(fā)生外科手術(shù)事件[28]。EBD治療吻合口狹窄要優(yōu)于外科手術(shù)[29-30]，但存在需多次住院、擴(kuò)張治療、適應(yīng)證嚴(yán)格(<4 cm的短段單發(fā)狹窄，處于緩解期，狹窄段消化道走行直、無成角，狹窄管腔對(duì)稱等)、遠(yuǎn)期療效較差、部分患者仍難以避免外科手術(shù)等不足。文獻(xiàn)報(bào)道，狹窄段長度每增加1 cm，EBD術(shù)后再手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)將增加8%[31]。經(jīng)EBD治療后，有32.8%～75%的患者最終仍需要行外科手術(shù)治療[27,32-33]。EST相較于EBD具有擴(kuò)張效果好、穿孔風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)勢，但也存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)[16]，并且要求內(nèi)鏡醫(yī)師需具備更高的內(nèi)鏡技術(shù)。治療中局部注射、噴灑糖皮質(zhì)激素或生物制劑，可提高擴(kuò)張效果，延長再次擴(kuò)張或手術(shù)的時(shí)間間隔[34-35]。內(nèi)鏡下支架置入術(shù)可用于長段纖維性狹窄，但由于支架易移位、脫落，一般作為臨時(shí)治療方式。一項(xiàng)來自英國的研究[36]認(rèn)為，內(nèi)鏡治療術(shù)后常規(guī)繼續(xù)使用生物制劑或免疫抑制劑治療，降低再擴(kuò)張或手術(shù)率。本研究中，內(nèi)鏡治療總體有效率達(dá)81.25%，隨訪期內(nèi)僅有18.75%的患者最終需要外科手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥僅為3.13%，顯著低于行外科手術(shù)治療患者，這些均與我中心在內(nèi)鏡治療術(shù)后繼續(xù)予以有效內(nèi)科及營養(yǎng)治療相關(guān)，但仍需要繼續(xù)的隨訪研究。

綜上，發(fā)生消化道狹窄IBD患者的治療，采取“個(gè)體化”的藥物及營養(yǎng)治療方案，相當(dāng)一部分患者的狹窄癥狀能得以緩解，從而避免外科手術(shù)治療。內(nèi)鏡治療具有成功率高、并發(fā)癥發(fā)生率低的優(yōu)勢，但其存在適應(yīng)證較為嚴(yán)格，對(duì)實(shí)施者的內(nèi)鏡技巧、患者的依從性要求較高的局限。