宋愛玲， 楊彩平， 江學(xué)良， 郭玉婷

山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250001

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因未明的慢性非特異性炎性腸病，呈慢性、反復(fù)發(fā)作性，病情遷延不愈，常出現(xiàn)各種并發(fā)癥，并具有癌變傾向[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前最主要的治療方式依然是傳統(tǒng)藥物治療，但長期應(yīng)用會產(chǎn)生耐藥或增加其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，根據(jù)患者不同病情，制定兼具規(guī)范、個(gè)性化、療效好及安全性高的治療方案非常重要。近年來，促炎細(xì)胞因子在UC發(fā)病機(jī)制中的作用越來越得到肯定，在日本應(yīng)用選擇性白細(xì)胞吸附療法(granulocyte and monocyte adsorption apheresis, GMA)治療UC現(xiàn)已比較成熟，收到良好的臨床效果[2]。本研究回顧性分析我院接受GMA治療的18例UC患者的臨床資料，通過從臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查及基本化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)分析，來探討GMA治療UC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究系回顧性分析，課題設(shè)計(jì)及方法符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。收集2018年5月至2019年5月在我院行GMA治療的18例UC患者治療前后的臨床資料，18例患者均明確診斷為UC(活動期)，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2018年在北京修訂的炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[3]。UC采用改良Mayo評分嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)[4]。18例患者中，男10例，女8例；青年患者12例，年齡(26.8±5.3)歲，中老年患者6例，年齡(59.3±13.5)歲；輕度活動期UC患者4例，中度活動期UC患者6例，重度活動期UC患者8例；初發(fā)型患者3例，慢性復(fù)發(fā)型患者15例；病程≤1年者3例，>1年者15例；18例患者均口服過5-氨基水楊酸類藥物(5-ASA)，13例患者使用過激素，其中2例患者口服過環(huán)孢素A。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)對激素產(chǎn)生依賴及抵抗的患者；(2)應(yīng)用環(huán)孢素及其他免疫抑制劑治療效果不佳的頑固性患者；(3)對激素及免疫抑制劑安全性有顧慮的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)有嚴(yán)重心、肺、腎等臟器的器質(zhì)性病變者；(2)合并感染者或疑似合并感染者；(3)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)<2×109L-1；(4)全身營養(yǎng)狀況較差，凝血功能障礙者；(5)對抗凝劑過敏者；(6)妊娠期或哺乳期及計(jì)劃妊娠者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：每例入組患者均行1周2次、5次為1個(gè)療程的治療方案，重度患者適當(dāng)延長療程，1個(gè)療程治療結(jié)束后復(fù)查改良Mayo評分及紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、NEUT、白蛋白(ALB)等指標(biāo)及內(nèi)鏡檢查，并結(jié)合患者的臨床癥狀，分析其療效。GMA治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括頭痛、頭暈、惡心、皮疹、心慌等[6]。隨訪觀察8個(gè)月，評估GMA治療的遠(yuǎn)期安全性[7-8]。

1.3.2 治療過程：治療前測定患者的生命體征(血壓、脈搏、心率、呼吸)，生命體征平穩(wěn)情況下行GMA治療?；颊咂脚P位，在患者的肘部正中靜脈建立循環(huán)通路，從左(右)靜脈出，經(jīng)過安德康(Adacolumn)吸附柱后再從右(左)靜脈回流體內(nèi)，該系統(tǒng)預(yù)先用1 L生理鹽水浸泡，然后再用含400 IU肝素鈉的生理鹽水浸泡。濾過速度為30 ml/min，整個(gè)循環(huán)過程約60 min，共處理血液1 800 ml，通過輸入口持續(xù)泵入2 000 IU的肝素鈉。結(jié)束治療后，患者在監(jiān)護(hù)室休息2 h，無任何不適后返回病房。

1.3.3 后期基礎(chǔ)治療：經(jīng)過GMA治療結(jié)束后，患者后期均服用5-ASA維持治療，維持劑量為2～3 g/d,根據(jù)患者病情調(diào)整適合的藥物劑量。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)(1)緩解：臨床癥狀完全消失(排便次數(shù)正常且無血便和里急后重)，伴腸鏡提示黏膜愈合(腸黏膜正?；驘o活動性炎癥)或應(yīng)用改良Mayo評分≤2分且無單個(gè)分項(xiàng)評分>1分。(2)有效：臨床癥狀基本消失，腸鏡見黏膜輕度炎癥或應(yīng)用改良Mayo評分相對于基線值的降幅≥30%及≥3分，且便血分項(xiàng)評分降幅≥1分或該項(xiàng)評分為0分或1分。(3)無效：臨床癥狀、腸鏡均未改善。(4)內(nèi)鏡緩解：內(nèi)鏡指數(shù)(EI)≤4分，黏膜愈合定義為EI≤2分[3]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料入組的18例患者均完成GMA治療，耐受性良好，88.9%(16/18)的患者達(dá)到較好的臨床療效。

18例患者中，4例輕度、6例中度患者治療1個(gè)療程后達(dá)到臨床緩解，之后繼續(xù)口服5-ASA藥物維持緩解；6例重度患者接受1個(gè)療程GMA治療后，臨床癥狀緩解欠佳，Mayo評分達(dá)到中度，適當(dāng)延長了1個(gè)療程；其余2例重度患者既往服用過激素及環(huán)孢素，1個(gè)療程結(jié)束后癥狀無任何改善。圖1為3例患者治療前后的內(nèi)鏡檢查結(jié)果對比。

治療后ESR、CRP較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ALB、HGB較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；WBC、NEUT治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后改良Mayo評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 GMA治療前后數(shù)據(jù)對比Tab 1 Comparison of date before and after

2.2 并發(fā)癥每次GMA治療后患者觀察2 h,以保證治療的安全性。18例患者接受治療過程中及治療結(jié)束后，僅1例出現(xiàn)輕微的頭暈、惡心，休息后癥狀消失。隨訪至今，未出現(xiàn)其他并發(fā)癥。

注：病例1：治療前，升結(jié)腸、橫結(jié)腸黏膜充血水腫伴大量息肉樣隆起，表面充血，最大直徑約1.0 cm，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜充血水腫，見大小不等黏膜剝脫；治療后，升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜充血水腫，伴息肉形成。病例2：治療前，升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜彌漫性充血水腫糜爛，伴潰瘍形成，表面覆膿性分泌物；治療后，升結(jié)腸、橫結(jié)腸黏膜光滑，多發(fā)息肉樣增生，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜充血水腫。病例3：治療前，距肛門22～30 cm乙狀結(jié)腸見大量息肉樣增生，伴潰瘍形成；治療后，乙狀結(jié)腸見簇狀直徑0.1～0.5 cm息肉樣增生，余黏膜光滑，血管紋理清。

圖1 治療前后內(nèi)鏡檢查結(jié)果
Fig 1 Endoscopyic results before and after treatment

3 討論

UC臨床發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、食物過敏、感染、自身免疫、精神抑郁、焦慮等因素有關(guān)，近年來細(xì)胞因子在UC發(fā)病機(jī)制中越來越取得肯定的作用。細(xì)胞因子分為促炎因子和抗炎因子，起主要作用的為促炎因子[9-11]，包括IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、干擾素等。IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌，IL-1β刺激炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，如IL-6、IL-8和TNF-α[12-13]誘發(fā)抗原提呈細(xì)胞表面免疫分子的表達(dá)，為T淋巴細(xì)胞的活化提供第二信號，促進(jìn)B細(xì)胞的增生、分化，介導(dǎo)免疫球蛋白的分泌，進(jìn)而激活補(bǔ)體，增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫介導(dǎo)的組織損傷，隨著炎癥程度的加重，IL-β及其mRNA表達(dá)逐漸增強(qiáng)[11]，趨化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞集中病變部位，釋放出許多活性物質(zhì)從而導(dǎo)致組織損傷、激發(fā)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，因此活動期UC患者多伴隨著大量的粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞向腸道黏膜浸潤，產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。

Adacolumn裝置充填的醋酸纖維素微珠，可選擇性地吸附循環(huán)中的粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞，其原理是這些細(xì)胞具有Fcγ受體(CD16)表達(dá)。Adacolumn吸附血漿中IgG片段和免疫復(fù)合物，進(jìn)而產(chǎn)生活性補(bǔ)體片段如C3a、C5a、C3bi等，而中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞與IgG和免疫復(fù)合物相遇后，就會暴露出Fcγ受體位點(diǎn)，與C3bi相結(jié)合，從而結(jié)合到Adacolumn表面的補(bǔ)體上。反之，大部分淋巴細(xì)胞無Fcγ受體(CD16)，因此不會被結(jié)合。

目前有部分國外研究發(fā)現(xiàn)，GMA與活動性UC患者中促炎細(xì)胞因子濃度降低之間存在明確的關(guān)聯(lián)，如Yamamoto等[14]和Muratov等[15]的研究報(bào)道在GMA治療后觀察到白細(xì)胞黏膜浸潤減少，炎性細(xì)胞因子的黏膜水平顯著下降。另一方面，Yamamoto等[14]的研究觀察活動期UC患者GMA治療前后黏膜細(xì)胞因子的水平，在這些患者中觀察到的IL-1β、IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)、i-6、i-8和TNF-α的黏膜組織濃度顯著高于健康對照組。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，在GMA治療后達(dá)到臨床緩解的患者，IL-1β、IL-1ra、i-6、i-8和TNF-α的黏膜濃度也下降，在無臨床或內(nèi)鏡緩解的患者中，GMA治療后這些細(xì)胞因子的濃度保持不變。

本研究接受GMA治療的18例患者均處于炎癥活動期，綜合18例患者治療過程，男女患者之間對GMA未表現(xiàn)出差異，這與UC的發(fā)病機(jī)制在男女之間并未表現(xiàn)出不同有關(guān)；而病程≤1年的初發(fā)型患者相較于病程>1年的慢性復(fù)發(fā)型患者來說，從臨床癥狀如黏液膿血便的量、大便次數(shù)、腹痛程度、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等方面比較，初發(fā)型患者緩解的速度及程度均相對較佳，考慮由UC自身的病理因素導(dǎo)致，炎癥因子長期浸潤腸道黏膜，黏膜上皮及隱窩結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?fù)p傷，從而致使促進(jìn)黏膜修復(fù)的干細(xì)胞減少，病程短的患者腸道黏膜的受損程度較輕，去除致病炎性因子后，干細(xì)胞以相對較快的速度修復(fù)受損的黏膜，最終表現(xiàn)為病程短的患者收到較好的臨床療效。同樣，青年患者自身新陳代謝優(yōu)于老年患者，治療效果自然優(yōu)于老年患者。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，使用過激素、免疫抑制劑患者的療效也受到影響，與其影響到患者的免疫力等因素相關(guān)，但總體均能達(dá)到臨床緩解或臨床有效的治療目的。

關(guān)于GMA治療的療效及安全性的問題，Hanai等[16]對31例嚴(yán)重激素抵抗的UC患者和8例未使用過激素治療的患者進(jìn)行Adacolumn GMA治療。UC患者接受基本治療(每周1次，共5次)后，間隔1周再進(jìn)行5次，臨床活動指數(shù)評分(CAI)≥15的患者在前3周每周行2次，最多11次。在第12周，81%激素抵抗患者(平均CAI=3)和88%未使用過激素患者(平均CAI=1)的臨床癥狀明顯減輕。

GMA在UC應(yīng)用中，作為一種非藥物治療手段，相較于藥物治療具有更高的安全性，能有效降低炎癥反應(yīng)并可促進(jìn)黏膜愈合，明顯改善患者的臨床癥狀，并提高生活質(zhì)量，促進(jìn)心理健康。GMA治療主要應(yīng)用于重度UC患者，且未使用過激素及免疫抑制劑、青年患者敏感度較高，對于不耐受激素及免疫抑制劑的患者更是優(yōu)先選擇。在我院接受GMA治療的患者均收到了良好的臨床療效，治療及隨訪期間未出現(xiàn)明顯的不適及并發(fā)癥，因此，GMA治療UC具有較好的療效及安全性。