張瑩瑩 王云朋 楊萱 劉雙雙 張樹(shù)波 劉鐵軍

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院（河北唐山063000）

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是臨床常見(jiàn)的手術(shù)類(lèi)型，以高 齡患者居多，術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率也較高，故防治術(shù)后認(rèn)知功能障礙是臨床的關(guān)注熱點(diǎn)之一。輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常人發(fā)展為癡呆的中間狀態(tài)，老年MCI 患者是發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋD）的高危人群［1］。2017年12月，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)更新了MCI 指南［2］，發(fā)現(xiàn)超過(guò)65 歲的MCI 患者，2年內(nèi)的累積癡呆發(fā)生率約為14.9%。臨床上常用于評(píng)估患者認(rèn)知狀態(tài)的是簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）［3］。右 美 托 咪 定（dexmedetomidine，Dex）是一種α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，術(shù)中應(yīng)用Dex 可降低65 歲及以上患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率［4-5］。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)患者血流動(dòng)力學(xué)、應(yīng)激水平會(huì)因不同給藥方式受到影響，這是否會(huì)影響患者術(shù)后認(rèn)知功能，國(guó)內(nèi)外對(duì)此的研究尚不明確，本研究旨在探討對(duì)行單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)合并MCI 的老年患者Dex 的最佳給藥方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取于我院擇期行單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年MCI 患者120 例，ASA 分級(jí)Ⅱ～Ⅲ，年齡65～75 歲，體質(zhì)量指數(shù)＜30 kg/m2，手術(shù)時(shí)間在1.5～2.5 h，MCI 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］為：（1）患者及家屬均述其記憶力減退；（2）MoCA得分為15～24 分；MMSE 得分＜27 分（文盲18～21 分，小學(xué)文化程度21～24 分，中學(xué)文化程度25～27 分）；（3）不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)（CDR 量表=0.5 分）；（4）日常生活能力量表評(píng)分≤22 分；排除標(biāo)準(zhǔn)：先天精神發(fā)育遲緩或有精神病史者；有嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者；有可引起腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，如腦卒中、腦腫瘤等；長(zhǎng)期應(yīng)用鎮(zhèn)靜類(lèi)或精神類(lèi)藥物；不愿接受試驗(yàn)操作者。本研究患者均簽署知情同意書(shū)，且倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)。

1.2 麻醉方法患者入室后監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）、血壓（BP）、腦電雙頻指數(shù)（BIS），局麻后行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)壓。麻醉誘導(dǎo)靜脈注射：咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.05 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、苯磺順阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg，待肌松起效后行氣管內(nèi)插管，確定位置后改為機(jī)械通氣。維持采用七氟醚（1.0 MAC）復(fù)合丙泊酚，泵注瑞芬太尼0.3 μg/（kg·min），間斷靜注苯磺順阿曲庫(kù)銨，維持BIS值45～60。手術(shù)結(jié)束前10 min停用七氟醚、丙泊酚，靜脈滴注舒芬15 μg。試驗(yàn)A 組麻醉誘導(dǎo)前15 min 靜脈泵入總量為0.6 μg/kg的右美托咪定；試驗(yàn)B 組在麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始時(shí)泵注右美托咪定0.4 μg/（kg·h）至術(shù)前30 min；對(duì)照C組輸注與A、B 組同等劑量對(duì)應(yīng)毫升數(shù)的生理鹽水至術(shù)前30 min。術(shù)畢停藥將患者帶管送至恢復(fù)室進(jìn)行復(fù)蘇。排除麻醉深度原因：（1）如果血壓波動(dòng)超過(guò)基礎(chǔ)血壓30%，升血壓靜脈推注去甲腎上腺素4 μg，降血壓靜脈推注烏拉地爾10 mg；（2）心率（HR）＜50 次/min 時(shí)，靜注阿托品0.3 mg；HR ＞100次/min時(shí)，給予艾司洛爾1 mg。術(shù)后患者采用舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛48 h。

1.3 觀察項(xiàng)目（1）于術(shù)前1 d（T0）和術(shù)后7 d（T1）采用MMSE 和MoCA 兩個(gè)量表對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。（2）記錄三組患者恢復(fù)自主呼吸時(shí)間、睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間。（3）于T0和T1采集患者靜脈血3 mL，離心取血清采用ELISA 法測(cè)定血漿載脂蛋白J（apolipoprotein J，Apo J）和α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）的濃度。（4）如手術(shù)中出現(xiàn)需要給血管活性藥處理的情況，記錄為術(shù)中不良反應(yīng)，每應(yīng)用一種藥物記為一次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；三個(gè)獨(dú)立樣本的組間兩兩比較用重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ASA 等級(jí)、手術(shù)時(shí)間、剔除例數(shù)、受教育年限的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般情況比較（n=40）Tab.1 Comparison of the general information among the three groups of patients（n=40） ±s

表1 三組患者一般情況比較（n=40）Tab.1 Comparison of the general information among the three groups of patients（n=40） ±s

注：組間比較，P ＞0.05

組別A 組B 組C 組年齡（歲）70.15±4.41 69.50±3.72 68.79±4.25性別（M/F，n）16/20 20/18 16/19 BMI（kg/cm2）25.73±2.85 27.25±3.01 25.91±3.14 ASA 分級(jí)（Ⅱ/Ⅲ，n）23/13 27/11 22/13手術(shù)時(shí)間（min）144.35±18.41 136.57±16.57 141.48±15.63剔除例數(shù)（例）4/40 2/40 5/40受教育年限（年）6.3±2.6 6.4±2.4 6.0±3.1

2.2 三組患者恢復(fù)自主呼吸時(shí)間、睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間比較三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 三組患者不同時(shí)刻MMSE 和MoCA 評(píng)分比較組內(nèi)比較：C 組的MMSE 和MoCA 評(píng)分在T1時(shí)明顯低于T0時(shí)刻（P＜0.05），A、B 組無(wú)顯著差異（P＞0.05）；組間比較：A、B 組T1時(shí)的MMSE 和Mo-CA 評(píng)分高于C 組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 三組患者不同時(shí)刻血漿ApoJ 和α-syn 濃度的比較組內(nèi)比較：A 組T0、T1時(shí)刻血漿Apo J 濃度無(wú)明顯差異（P＞0.05），T1時(shí)刻B、C 組的血漿Apo J濃度和A、B、C 組α-syn 濃度較T0時(shí)刻升高（P＜0.05）；組間比較：三組T0時(shí)刻比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），T1時(shí)刻血漿Apo J 和α-syn 濃度為C 組＞B 組＞A 組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表2 三組患者恢復(fù)自主呼吸時(shí)間、睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間比較（n=40）Tab.2 Comparison of restore spontaneous breathing time，blink time and extubation time among the three groups of patients（n=40） ±s

表2 三組患者恢復(fù)自主呼吸時(shí)間、睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間比較（n=40）Tab.2 Comparison of restore spontaneous breathing time，blink time and extubation time among the three groups of patients（n=40） ±s

注：組間比較，P ＞0.05

組別A 組B 組C 組恢復(fù)自主呼吸時(shí)間20.3±2.9 20.2±3.2 19.4±2.7睜眼時(shí)間25.6±1.7 26.2±2.1 24.9±1.9拔管時(shí)間27.5±2.5 28.3±3.0 25.9±2.9

表3 三組患者不同時(shí)刻MMSE 評(píng)分和MoCA 評(píng)分的比較（n=40）Tab.3 Comparison of the MMSE score and MoCA score at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

表3 三組患者不同時(shí)刻MMSE 評(píng)分和MoCA 評(píng)分的比較（n=40）Tab.3 Comparison of the MMSE score and MoCA score at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

注：a 與T0 比，T1 評(píng)分較降，P ＜0.05；b 與C 組比，T1 評(píng)分較高，P ＜0.05

評(píng)分MMSE 評(píng)分MoCA 評(píng)分組別A 組B 組C 組A 組B 組C 組T0 23.9±1.1 24.1±1.0 23.8±1.1 21.5±1.1 20.7±1.2 21.2±1.1 T1 22.9±1.3b 22.6±1.2b 19.4±1.3a 21.1±1.1b 20.4±1.0b 16.2±1.2a

表4 三組患者不同時(shí)刻血漿ApoJ 和α-syn 濃度的比較（n=40）Tab.4 Comparison of the plasma ApoJ and α-syn at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

表4 三組患者不同時(shí)刻血漿ApoJ 和α-syn 濃度的比較（n=40）Tab.4 Comparison of the plasma ApoJ and α-syn at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

注：a 與T0比，血漿濃度較高，P ＜0.05；b 與A 組比，血漿濃度較高，P ＜0.05；c 與B 組比，血漿濃度較高，P ＜0.05

組別A 組B 組C 組ApoJ（μg/mL）T0 112±4 114±4 113±6 T1 114±6 119±5ab 128±7abc α-syn（ng/mL）T0 78.56±7.14 78.89±7.23 79.47±7.33 T1 116.84±10.57a 125.25±10.36ab 136.77±12.21abc

2.5 三組患者不良反應(yīng)的比較三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

MMSE 是癡呆篩查的首選量表，優(yōu)點(diǎn)是特異性高，缺點(diǎn)是存在天花板效應(yīng)，敏感性較差［8］。MoCA是NASREDDINE 等［10］研制的MCI 篩查工具，適用于篩查MCI［9］；對(duì)評(píng)估MCI具有較高的特異性和敏感性。故本試驗(yàn)選取兩個(gè)量表聯(lián)合評(píng)估患者認(rèn)知功能。試驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用Dex 的A、B 組，術(shù)后評(píng)分高于未應(yīng)用C 組，且C 組術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。國(guó)外多項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，Dex 可明顯緩解老年大鼠認(rèn)知功能障礙（POCD）的行為學(xué)癥狀，減少POCD的發(fā)生［11］。在臨床應(yīng)用中，MALDONADO 等［12］也發(fā)現(xiàn)，對(duì)40 余例接受心臟手術(shù)的老年患者應(yīng)用Dex，POCD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)要顯著低于未應(yīng)用的40 例患者，從而證實(shí)了Dex 的腦保護(hù)作用，可能與Dex 的交感抑制和神經(jīng)元保護(hù)作用相關(guān)。TAKAMATSU 等［13］的研究表明，Dex 改變認(rèn)知、記憶的效應(yīng)與其可以影響腦內(nèi)α2受體有關(guān)，Dex 通過(guò)抑制海馬神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)過(guò)程，影響了記憶的生成。本試驗(yàn)結(jié)果也顯示，對(duì)老年患者應(yīng)用Dex 可在一定程度上減少患者術(shù)后認(rèn)知功能的損傷，且對(duì)已有輕度認(rèn)知功能障礙的患者仍有效果。

表5 三組患者術(shù)中不良反應(yīng)比較（n=40）Tab.5 Comparison of intraoperative adverse reactions among three groups of patients（n=40） ±s，例

表5 三組患者術(shù)中不良反應(yīng)比較（n=40）Tab.5 Comparison of intraoperative adverse reactions among three groups of patients（n=40） ±s，例

注：組間比較，P ＞0.05

組別A 組B 組C 組高血壓5 7 8低血壓5 6 4心動(dòng)過(guò)速2 1 1心動(dòng)過(guò)緩5 3 4

Apo J 是一種新型載脂蛋白，研究表明，多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如AD、帕金森病等的病理發(fā)生發(fā)展都有Apo J 的參與，血漿Apo J 濃度會(huì)隨著患者認(rèn)知功能下降而升高，AD 患者＞MCI 患者＞健康人群［14-15］。通過(guò)對(duì)眾多研究結(jié)果的分析總結(jié)得出［16］，α-syn 的異常聚集會(huì)損害突觸，導(dǎo)致神經(jīng)傳遞功能障礙。α-syn 可促進(jìn)Aβ［17］和tau 蛋白結(jié)合，加強(qiáng)兩者對(duì)神經(jīng)元的損傷［18-19］。因此，血漿Apo J 和α-syn 水平升高間接提示患者認(rèn)知功能損傷。本試驗(yàn)中，A 組術(shù)后α-syn，B、C 組術(shù)后Apo J 和α-syn 濃度均高于術(shù)前，術(shù)后三組患者的血漿Apo J 和α-syn 濃度均是C 組＞B 組＞A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，Dex具有保護(hù)腦的作用并可促進(jìn)腦功能恢復(fù)［20-21］。ESER 等［22］的研究推斷Dex 能減少tau 蛋白異常磷酸化，降低Aβ蛋白的表達(dá)，改善學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知能力；這與α-syn 作用相反。本試驗(yàn)結(jié)果顯示應(yīng)用Dex 能降低血漿Apo J 和α-syn 升高水平，A、B 組術(shù)后明顯低于C 組。雖然同樣應(yīng)用了Dex，與各自術(shù)前相比，A 組α-syn 濃度升高，B 組兩個(gè)血漿濃度水平均顯著升高，但術(shù)后A 組均低于B 組，這提示給藥方式的不同會(huì)對(duì)血漿Apo J 和α-syn 濃度造成不同的影響。在本試驗(yàn)中，單次給藥方式明顯優(yōu)于連續(xù)給藥的方式，考慮這與Dex 的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)，靜注Dex 后，其分布半衰期約為6 min，消除半衰期約為2 h，時(shí)量相關(guān)半衰期隨輸注時(shí)間的增加而延長(zhǎng)。單次給藥在15 min 中達(dá)藥物濃度峰值，起效迅速，且Dex 清除半衰期大約為2 h，與手術(shù)進(jìn)程吻合，不影響患者蘇醒及拔管時(shí)間，三組術(shù)中不良反應(yīng)出現(xiàn)的情況也沒(méi)有顯著差異，因此對(duì)于此類(lèi)手術(shù)，這種給藥方式更具有優(yōu)勢(shì)。

綜上，本試驗(yàn)初步研究認(rèn)為對(duì)合并MCI 的老年患者，應(yīng)用右美托咪定可以減少術(shù)后短期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，且對(duì)于此種手術(shù)，單次給藥方式優(yōu)于持續(xù)緩慢泵注。然而目前MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)與研究方法尚不統(tǒng)一，本試驗(yàn)未能采用多種量表對(duì)受試者的認(rèn)知水平進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，所以在今后的研究中仍需擴(kuò)大樣本量，完善篩查量表，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，對(duì)使用Dex 防治POCD 的效果和安全性做進(jìn)一步的研究。