胡鑫 蔣宗濱 何睿林 蘭琪欣 劉勁洲

廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院疼痛科（南寧530007）

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒感染引起的疾病。該病毒能夠在人體的脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)長期潛伏。當機體的免疫力低下時，潛伏的病毒能夠重新激活，并沿著感覺神經(jīng)遷移至相應(yīng)區(qū)域的皮膚內(nèi)進行復(fù)制，帶狀排列形成水皰，同時受累神經(jīng)發(fā)生炎性反應(yīng)、壞死，產(chǎn)生神經(jīng)痛［1］。

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是指在急性帶狀皰疹出疹后1 個月仍然持續(xù)存在的一種疼痛，多發(fā)生在70 歲以上的老年人，部分患者的疼痛時間可持續(xù)10 余年［2］，使得老年患者的身心健康和生存質(zhì)量受到嚴重的困擾［3］。PHN作為一種神經(jīng)病理性疼痛，涉及的機制很多并且非常復(fù)雜，其治愈率也非常低下［4］，因此臨床上通常把如何預(yù)防PHN 的發(fā)生作為研究重點。

近年來治療PHN 的技術(shù)不斷涌現(xiàn)［5］，其中，脈沖射頻技術(shù)的應(yīng)用推廣為PHN 的治療打開了新的局面。其原理是通過低頻脈沖電流干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，減少神經(jīng)異位放電，最終達到緩解疼痛的目的。國內(nèi)有研究報道脊神經(jīng)根脈沖射頻能夠有效減輕頸部及上肢帶狀皰疹神經(jīng)痛患者的癥狀，改善其生存質(zhì)量［6］。國外有文獻研究表明半月神經(jīng)節(jié)脈沖射頻可以有效緩解三叉神經(jīng)區(qū)域皰疹疼痛［7］。此外有研究［8］證實，在發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹的1 個月內(nèi)進行積極治療是預(yù)防帶狀皰疹進展成為PHN 的重要舉措。目前，關(guān)于脈沖射頻在老年急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的研究鮮有報道，本研究旨在觀察脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林在老年急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的臨床效果與安全性，為臨床預(yù)防急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛發(fā)展為PHN 提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署了知情同意書。選擇2016年1月至2018年1月之間，在我院疼痛科確診為新發(fā)生的帶狀皰疹神經(jīng)痛患者80 例，年齡60 ～85 歲，按照隨機數(shù)字的方法分為兩組，對照組和觀察組，每組40 例。納入標準：病程≤1 個月，年齡≥60 歲，視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）＞4 分，皰疹發(fā)生于軀干部位，均為單側(cè)神經(jīng)受累。

排除標準：穿刺部位感染，凝血功能異常，嚴重肝、腎、心等重要器質(zhì)性病變，免疫功能缺陷患者，對本研究所提供的藥物有過敏反應(yīng)者，治療后不能配合完成隨訪的患者。

1.2 治療方法對照組患者給予常規(guī)藥物治療：口服普瑞巴林膠囊（重慶賽維藥業(yè)有限公司，國藥準字H20130073，75 mg），初始劑量75 mg/次，2 次/d，第3 天增加劑量至150 mg/次，2 次/d。鹽酸曲馬多緩釋片【山德士（中國）制藥有限公司，國藥準字H20030564，100 mg】，100 mg/次，2 次/d。同時口服泛昔洛韋片0.25 g，3 次/d，口服7 ～10 d；鹽酸阿米替林片12.5 mg，每晚睡前服用；口服甲鈷胺片0.5 mg，每天3 次。

觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上，同時給予患者背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療。排除手術(shù)禁忌癥后，根據(jù)疼痛分布區(qū)域及皮疹范圍確定受累的神經(jīng)根節(jié)段，標記對應(yīng)的穿刺部位，X 線透視下對所受累的脊神經(jīng)根的椎間孔實行穿刺，采用前后位及側(cè)位X 線透視明確針尖所在的位置，當針尖前后位投影在肋骨下椎體外緣，側(cè)位投影在椎間孔的后緣時，回抽無血無液體后在穿刺點注入造影劑0.5 mL，經(jīng)造影確認位置正確且無造影劑入血并導(dǎo)致胸膜損傷，表明穿刺成功。連接射頻儀（Baylis，加拿大），先用頻率2 Hz 的電流進行運動測試，若0.6 V 以內(nèi)未誘發(fā)局部肌肉抽動，說明穿刺針尖3 mm 之內(nèi)的范圍不存在運動神經(jīng)。再用頻率50Hz 的電流進行感覺測試，直到0.4 V 以內(nèi)能誘發(fā)出病變神經(jīng)根區(qū)域麻刺感為止。成功定位后便開始進行脈沖射頻刺激，脈沖射頻參數(shù)：維持溫度42 ℃，電壓45 V，頻率2 Hz，脈寬20 ms，持續(xù)2 個周期，每個周期120 s，間隔時間15 s。

以上兩組患者經(jīng)規(guī)范治療2 周后出院，住院期間兩組患者的藥物每日用量相同。出院后定期到我院門診進行復(fù)診，并根據(jù)其疼痛程度調(diào)節(jié)用藥劑量。

1.3 觀察指標記錄兩組患者的一般資料，包括病程、年齡、性別、受累神經(jīng)節(jié)段等。

分別評估兩組患者治療前（T0）、治療后1 周（T1）、治療后1 個月（T2）、治療后3 個月（T3）的疼痛程度和睡眠質(zhì)量情況。利用VAS 評分方法對患者的疼痛程度進行評定：0 分為沒有任何疼痛；1 ～3 分為輕度疼痛，夜間睡眠不受疼痛影響，能夠耐受；4 ～6 分為中度疼痛，睡眠受疼痛影響，需加用止痛藥；7 ～10 分為重度疼痛，生活受到嚴重影響。患者的睡眠質(zhì)量采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（pittsburgh sleep quality index，PSQI）進行評定，此量表一共涉及24 個問題，分成7 類，每類得分介于0 ～3 分，0 分表示睡眠沒有問題，3 分表示睡眠極其困難，把各類分數(shù)相加即得到總分，總分介于0 ～21 分，分數(shù)越高表示患者的睡眠質(zhì)量越差。

記錄兩組患者出院后3 個月內(nèi)普瑞巴林和曲馬多每日服藥量及服藥持續(xù)時間，并觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括穿刺部位感染、穿刺點疼痛、頭暈、嗜睡及共濟失調(diào)。判斷患者是否發(fā)生PHN：根據(jù)治療3 個月后患者的VAS 評分進行判定，0 ～3 分表示痊愈，＞3 分代表發(fā)生PHN，同時計算其發(fā)生率。PHN 發(fā)生率（%）=（PHN 發(fā)生的例數(shù)/總病例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析使用SPSS 19.0 軟件進行，采用均數(shù)±標準差表示計量資料的結(jié)果，采用獨立樣本t檢驗進行兩組計量數(shù)據(jù)的比較，組內(nèi)計量資料比較采用單因素方差分析，繼以LSD 或SNK 檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較兩組患者在病程、年齡、性別及受累神經(jīng)節(jié)段等資料的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general conditions（n=40） ±s

表1 患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general conditions（n=40） ±s

項目性別（例）男 女年齡（歲）病程（d）受累節(jié)段頸背根神經(jīng)節(jié)胸背根神經(jīng)節(jié)腰背根神經(jīng)節(jié)對照組21 19 65.38±7.25 15.80±6.76 12 25 3觀察組23 17 67.14±6.31 16.05±7.14 11 23 6統(tǒng)計量χ2=0.202 t=1.062 t=0.336 χ2=1.127 P值0.653 0.218 0.622 0.569

2.2 脈沖射頻定位情況脈沖射頻治療的患者穿刺針定位準確，觀察組患者在頻率為50 Hz 的電流下進行感覺測試，0.4 V 以內(nèi)均能誘發(fā)出對應(yīng)疼痛部位的麻刺感。見圖1、2。

2.3 VAS 與睡眠質(zhì)量評分治療前（T0）兩組患者的VAS 及PSQI 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者T1、T2、T3的VAS 及PSQI 評 分 均顯著 低 于治療 前（P＜0.01）；觀察組在治療后T1、T2、T3時間點的VAS 及PSQI 評分與同期對照組相比顯著降低（P＜0.01）。見表2。

圖1 前后位透視見射頻針尖位于肋骨下椎體外緣Fig.1 Radiofrequency needle tip can be seen at the outer edge of the vertebral body under the ribs through anteroposterior radiographs

圖2 側(cè)位透視見射頻針尖位于椎間孔的后緣，注入造影劑后，可見造影劑沿神經(jīng)根分布Fig.2 Radiofrequency needle tip can be seen on the posterior margin of intervertebral foramen through lateral radiographs.Contrast agent distributed along the nerve root after injection

表2 兩組患者治療前后疼痛情況與睡眠質(zhì)量情況比較Tab.2 Comparison of pain and sleep quality between the two groups before and after treatment ±s，分

表2 兩組患者治療前后疼痛情況與睡眠質(zhì)量情況比較Tab.2 Comparison of pain and sleep quality between the two groups before and after treatment ±s，分

注：*P ＜0.01，與同組T0相比；#P ＜0.01，與同時間點對照組相比

組別對照組觀察組t值P值n 40 40 VAS評分T0 7.21±2.45 7.30±2.82 0.265 0.735 T1 5.18±2.15*3.85±1.26*#3.876 0.002 T2 3.04±2.27*1.68±1.05*#4.263 0.000 T3 2.82±2.23*1.55±1.02*#3.301 0.004 F值15.328 16.017 P值0.000 0.000 PSQI評分T0 14.28±3.51 14.33±3.58 0.230 0.779 T1 10.24±3.43*6.83±2.74*#7.307 0.000 T2 6.07±2.44*3.26±2.18*#6.552 0.000 T3 5.73±2.15*3.01±1.72*#6.018 0.000 F值18.219 22.352 P值0.000 0.000

2.4 兩組患者用藥情況和不良反應(yīng)情況比較與對照組相比，觀察組患者出院后每日普瑞巴林及曲馬多服用量小，用藥持續(xù)時間短，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。不良反應(yīng)方面，觀察組患者頭暈、嗜睡及共濟失調(diào)的發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），觀察組有4 例患者出現(xiàn)穿刺點疼痛，未見穿刺部位感染患者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

2.5 臨床療效治療3 個月后，對照組有2 例患者疼痛難忍，VAS ＞7 分；13 例患者睡眠受到疼痛影響，VAS ＞3 分，PHN 發(fā)生率為37.5%。觀察組有2 例患者VAS ＞3 分，疼痛影響到睡眠，PHN 發(fā)生率為5%（P＜0.01）。見表5。

3 討論

目前PHN 的發(fā)病機制尚不清楚，可能是由于水痘-帶狀皰疹病毒侵犯并損傷感覺神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動增多并引起中樞敏化［9］。臨床研究發(fā)現(xiàn)在年齡＞60 歲的患者中PHN的發(fā)生率高達60%～75%［10］。雖然PHN 有一定的自愈性可能，但是對于患者來說其疼痛程度往往無法忍受。如果未及時治療或者處理方式不當，可能發(fā)展成為頑固性疼痛［11-12］。研究表明導(dǎo)致PHN的危險因素很多，包括病毒的感染，各種疾病引起的免疫功能低下，患者的先天遺傳因素等［13］。PHN 的長期存在，能夠?qū)е律窠?jīng)纖維發(fā)生萎縮性、不可逆性的改變，部分患者的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)甚至?xí)艿接绊?，?dǎo)致患者的遠期致殘率升高。目前治療PHN 的方法有限，絕大多數(shù)患者未獲得有效的治療［14-15］。通常的止痛治療、營養(yǎng)神經(jīng)治療及抗病毒治療都無法明顯地緩解癥狀，同時也會引起一系列不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，導(dǎo)致患者無法繼續(xù)用藥［16-17］。

表3 兩組患者用藥情況比較Tab.3 Comparison of drug use between the two groups（n=40） ±s

表3 兩組患者用藥情況比較Tab.3 Comparison of drug use between the two groups（n=40） ±s

組別對照組觀察組t 值P 值普瑞巴林每日用量（mg）334.60 ± 90.02 249.27 ± 64.38 2.819 0.024持續(xù)時間（d）76.22 ± 28.41 40.05 ± 22.17 3.285 0.008曲馬多每日用量（mg）152.78 ± 49.25 65.30 ± 38.49 4.772 0.000持續(xù)時間（d）78.61 ± 27.33 25.75 ± 14.69 4.149 0.000

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups（n=40） 例（%）

表5 兩組患者PHN 發(fā)生率的比較Tab.5 Comparison of the incidence of PHN between the two groups（n=40） 例（%）

普瑞巴林作為新型γ-氨基丁酸受體激動劑，能夠使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道突觸前α2-δ亞單位受到抑制，減少神經(jīng)末梢的Ca2+內(nèi)流，進而減少P 物質(zhì)、去甲腎上腺素及谷氨酸鹽等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放，有效控制神經(jīng)病理性疼痛［18］。本研究對照組采用口服普瑞巴林和曲馬多治療后患者的疼痛癥狀緩解，睡眠質(zhì)量得到改善，證實了普瑞巴林對于神經(jīng)病理性疼痛的作用，與WANG 等［19］臨床研究得出的結(jié)果基本一致。但是在治療過程中筆者發(fā)現(xiàn)由于普瑞巴林對中樞系統(tǒng)的影響，加上部分患者服用較大劑量曲馬多，使得對照組容易出現(xiàn)頭暈、嗜睡及共濟失調(diào)等不良反應(yīng)，并且隨訪3 個月后發(fā)現(xiàn)對照組患者發(fā)展為PHN 的概率也偏高。

近年來采用非藥物方法治療PHN 成為研究的趨勢［20-21］，非藥物方法可以降低受累神經(jīng)根周圍組織的水腫程度，消退病灶內(nèi)的炎癥反應(yīng)，起到輔助藥物治療的作用。本研究采用的是選擇性背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療，而連續(xù)射頻治療是一種傳統(tǒng)的射頻熱凝毀損方法，其本質(zhì)是對人體組織產(chǎn)生物理性破壞，導(dǎo)致病灶區(qū)域周圍的組織與神經(jīng)出現(xiàn)損傷，該損傷多數(shù)是運動與感覺神經(jīng)的雙重受損，通常是不可逆的［22］。SLUIJTER 等［23］于1997年首次提出了脈沖射頻的概念，研究中將電極溫度設(shè)置在42 ℃以內(nèi)，運用20 ms，2 Hz 脈沖式的射頻電流進行治療。結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的連續(xù)射頻治療相比，脈沖射頻雖然也會對電極周圍的部分組織造成損傷，但其損傷程度非常小，并且是可逆性的損傷，不會對運動與感覺神經(jīng)產(chǎn)生明顯破壞。目前脈沖射頻是神經(jīng)源性疼痛常用的治療手段，它可以通過低頻脈沖電流改變或阻斷受損神經(jīng)的異常傳導(dǎo)，從而減輕患者的疼痛，但具體的作用機制尚不清楚。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脈沖射頻并不會對脊神經(jīng)根及神經(jīng)纖維超微結(jié)構(gòu)造成破壞，它可以下調(diào)背根節(jié)內(nèi)的P 物質(zhì)水平并上調(diào)脊髓的P 物質(zhì)水平，同時造成腦組織β-內(nèi)啡肽的濃度升高，推測其能夠通過背根神經(jīng)節(jié)外周突抑制周圍神經(jīng)C 纖維誘發(fā)電位的反應(yīng)，并刺激背根神經(jīng)節(jié)中樞突激活腦干下行抑制系統(tǒng)進而達到內(nèi)源性鎮(zhèn)痛的目的［24］。DING 等［25］報道CT 引導(dǎo)下胸段背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻能夠安全有效地減輕患者PHN 的疼痛程度，并減少藥物的使用量，進而提高患者的生存質(zhì)量?；诖耍狙芯坎捎妹}沖射頻聯(lián)合普瑞巴林治療老年急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛，觀察其治療效果及不良反應(yīng)。

結(jié)果表明，與對照組相比，觀察組治療老年急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛能夠明顯減輕患者的疼痛程度，提高睡眠質(zhì)量，同時能夠減少頭暈、嗜睡及共濟失調(diào)等不良反應(yīng)的發(fā)生，除此之外還發(fā)現(xiàn)觀察組患者發(fā)展為PHN 的概率也明顯降低。本次研究的缺點是納入的臨床樣本量較少，希望將來能夠開展多中心、大樣本隨機臨床試驗，對本次研究結(jié)果進一步驗證。

綜上所述，急性期老年帶狀皰疹神經(jīng)痛患者早期應(yīng)用脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林，治療效果顯著，對于臨床預(yù)防PHN 的發(fā)生具有重要的指導(dǎo)意義。