陳 星， 張 莉

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 綜合內(nèi)一科，新疆 烏魯木齊 830000)

食管癌在全球惡性腫瘤相關死亡率排名第6位[1]，同時具有明顯的地域差異。相關數(shù)據(jù)表明中國是食管癌發(fā)生大國[2]。食管癌預后總體差，5年生存率為30%[3]。早期食管癌患者癥狀不明顯，癥狀典型、明顯的患者就診時常常已發(fā)生轉(zhuǎn)移。晚期食管癌常規(guī)治療方法為放化療[4]。目前未有形成治療食管癌一致的標準，據(jù)相關國外慢性轉(zhuǎn)移性疾病的報道提示，聯(lián)合化療方案的療效比單藥化療的療效更好，且并不增加不良反應[5]。目前國內(nèi)大部分專家形成共識：順鉑+5-氟尿嘧啶是目前食管癌聯(lián)合化療的基礎方案[6]。多西他賽為細胞周期M期的特異性藥物，通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管并阻止其聚解過程，從而減少小管的數(shù)量，并同時破壞微管周圍網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[7]。食道癌細胞體外研究顯示多西他賽作用效果比紫杉醇顯著[8]。國外相關文獻表明多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶三藥聯(lián)合可提高晚期食管癌的疾病進展時間(TTP)、無進展生存期(PFS)、總生存率(OS)[9-11]，在指南上也推薦用于晚期食管癌治療，此組合的療效性和安全性是否合理還有待評價。因此本研究采用系統(tǒng)評價的分析方法，為多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌提供臨床證據(jù)，同時為晚期食管癌的臨床治療提供多方位的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 檢索詞 通過計算機檢索 Cochrane 圖書館、PubMed、Wed of science、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫到2019年12月，檢索語種僅限中文和英文。按照 PICOS 策略制定檢索式，中文包括多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶、晚期食管癌，如 CNKI 檢索式為：AB=(‘多西他賽’)AND AB=(‘順鉑’)AND AB=(‘5-氟尿嘧啶’)AND TI=‘食管癌’；WangFang 數(shù)據(jù)庫檢索式為：題名或關鍵詞：(多西他賽)*題名或關鍵詞：(順鉑)*題名或關鍵詞：(5-氟尿嘧啶)*題名或關鍵詞(晚期食管癌)；英文檢索詞包括 esophageal cancer、carcinoma of esophagus、 esophageal carcinoma、 esophagus cancer、Docetaxel、Cisplatin、5-fluorouracil、advanced、 Randomized controlled trial。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略，為避免漏查文獻，對入選資料的參考文獻進行二次檢索，同時Googlescholar 搜索引擎上行手工檢索搜索相關資料。

1.1.2 納入標準 (1)關于多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌的隨機對照試驗(RCT)及臨床試驗；(2)研究對象，經(jīng)病理確診為食管癌而臨床上屬于不能手術(shù)切除或根治術(shù)后復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的患者，且卡氏功能狀態(tài)評分≥60分或者東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分≤2分，年齡≥18歲、心肝腎功能及血液學檢查基本正常；(3)治療組為多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶，不含其他藥物；對照組為其他藥物聯(lián)合等基礎療法，且兩組一致；(4)結(jié)局指標，包含如下指標之一，客觀療效、生存數(shù)據(jù)或不良事件。

1.1.3 排除標準 (1)會議發(fā)表論文、綜述、基本數(shù)據(jù)不全的文獻；(2)重復發(fā)表的文獻；(3)無法獲得全文數(shù)據(jù)，僅有摘要的文獻；(4)回顧性試驗、干預性動物或細胞實驗。

1.2 方法

1.2.1 文獻質(zhì)量評價 按照 Cochrane 系統(tǒng)評價手冊 5.2對納入研究進行方法學質(zhì)量評價，主要內(nèi)容包括：(1)采用隨機方法的種類及其正確性；(2)是否采用盲法；(3)隨機分配方案是否采用隱藏措施；(4)不完整數(shù)據(jù)；(5)選擇性數(shù)據(jù)報告；(6)其他偏倚來源。

1.2.2 文獻資料提取 由2位研究者分析并獲取納入文獻的一般信息：第一作者、研究中心。發(fā)表年份、試驗組方法、對照組方法、病例數(shù)、評價結(jié)局[分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，以 CR+PR 計算客觀有效率(objective response rate, ORR)、疾病控制率 (disease control rate, DCR)=CR+PR+SD)]、生存數(shù)據(jù)[總生存期(overall survival, OS，即從隨機化開始到因各種原因?qū)е禄颊咚劳鲋g的時間)，無進展生存期 (progression-free survival, PFS，即從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展或死亡之間的時間)]。如果無法直接獲得OS的HR及95%CI，通過Tierney等[12]推薦K-M 生存曲線或 Log-rank 檢驗P值計算HR，用方差倒數(shù)法估計及合并HR及95%CI[13]；安全性指標包括白細胞減少率、腹瀉、黏膜炎等，再比較雙方所獲取的數(shù)據(jù)。若雙方意見不一，重新找出原文討論，必要時請第3位研究員共同討論決定。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用Revman 5.3進行統(tǒng)計分析。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗分析(檢驗水準α=0.05)，并結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性，若無異質(zhì)性(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應模型分析；若有異質(zhì)性(I2>50%,P<0.1)，則采用隨機效應模型分析。首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若無臨床異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析，若有臨床異質(zhì)性可根據(jù)其來源做亞組分析或是敏感性分析，若異質(zhì)性過大，則行描述性分析。無法合并的指標采用描述性方法。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 通過檢索中國知網(wǎng)0篇、萬方數(shù)據(jù)庫0篇、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)0篇、中國臨床注冊中心0篇，Embase 91篇、wed of science 70篇、chorane 13篇、美國臨床注冊中心2篇，pubmed 58篇，共得到234到篇文獻，排除重復文獻43篇，閱讀標題及摘要后得到57篇，進一步通讀全文后排除文獻53篇，最終納入符合文獻特征及質(zhì)量評價4篇研究，中文文獻0篇，英文文獻4篇。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入4篇文獻均提及隨機，3篇文獻均涉及10個以上研究中心，1篇文獻涉及5個研究中心，共計納入764例患者(758例患者進行了療效評價)，其中DCF(Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil)組375例，對照組383例。4篇文獻均未提及盲法，4篇提及退出和失訪，治療組均為多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶，對照組為其他兩藥、三藥聯(lián)合，見表1。文獻質(zhì)量按照 Cochrane5.2手冊推薦的RCT的質(zhì)量評價標準進行偏倚風險評價，結(jié)果見圖2～3。

2.3 療效評價

2.3.1 客觀有效率(ORR) 文獻[14-17]報道了多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶治療食管癌的ORR，異質(zhì)性檢驗顯示，P=0.93，I2=0<50%，具有同質(zhì)性，用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，RR=1.58，95%CI1.28～1.94，P<0.01。說明DCF組治療晚期食管癌的ORR差異有統(tǒng)計學意義，見圖4。

2.3.2 疾病控制率(DCR) 文獻[15-17]報道了DCR，各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.45，I2=0<50%，采用固定效應模型分析。Meta分析顯示，DCF組DCR對比對照組差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.23，95%CI:0.74-2.05，P=0.42) 。見圖5。

表1 納入文獻資料

注：D=多西他賽，C=順鉑，F(xiàn)=5-氟尿嘧啶，E=表柔比星，X=卡培他濱，TTP=疾病進展時間，OS=總生存率，ORR=客觀有效率，DCR=疾病控制率，PFS=無進展生存期，adverse events=不良反應

2.3.2 生存率(OS) 1篇[14]文獻報告提供了OS的HR及95%可信區(qū)間，另3篇[15-17]通過生存曲線計算獲HR及95%可信區(qū)間。異質(zhì)性檢驗顯示，P=0.86，I2=0<50%，具有同質(zhì)性，用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，HR=1.16，95%CI1.05～1.29，P=0.003。說明DCF組治療晚期食管癌的DS對比對照組差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。

通過DS做漏斗圖檢測其治療晚期食管癌的發(fā)表偏倚，可見圖形基本對稱，呈倒漏斗形 ，說明納入文獻 發(fā)表偏倚較小，見圖7。

2.4 安全性分析 4篇文獻報告的不良事件主要包括血液系統(tǒng)(白細胞減少、血小板減少、貧血)及消化系統(tǒng)(惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎)兩方面。DCF組血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生顯著高于對照組，主要表現(xiàn)為血小板減少[1～4級：OR=2.15(1.04-4.46)，P=0.04; 3～4級：OR=9.64(9.19-78.08)，P=0.03]，在白細胞減少[1～4級：OR=1.40(0.81-2.43)，P=0.23; 3～4級：OR=1.36(0.92-2.02)，P=0.13]及貧血[1～4級：OR=0.92(0.29-2.98),P=0.89; 3～4級：OR=1.14(0.64-2.02),P=0.66]的發(fā)生與對照組無差異。DCF組腹瀉[1～4級：OR=2.06(1.27-3.33)，P=0.003，3～4級：OR=3.01(1.87-4.83)，P<0.01]、黏膜炎[1～4級：OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3～4級：OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的發(fā)生高于對照組，而在惡心[1～4級：OR=1.50(0.86-2.63),P=0.15; 1～4級：OR=1.66(0.84-3.30),P=0.15]及嘔吐[1～4級：OR=2.23(0.82-6.07),P=0.12, 3～4級：OR=1.27(0.60-2.70),P=0.53]發(fā)生與對照組無差異。見表2。

表2 不良反應發(fā)生率的meta分析結(jié)果

注：M-H =Mantel-Haenszel法；Fixed=固定效應模型：Random=隨機效應模型；NA=不可合并

3 討 論

由于手術(shù)技術(shù)的進步，圍手術(shù)期的管理和治療，在過去的30年中，食道癌預后已逐漸改善。但是，晚期食管癌的預后仍然很差。超過50%的患者無法切除發(fā)生腫瘤或影像學上可見的轉(zhuǎn)移食道癌[18]。聯(lián)合化療順鉑和5-氟尿嘧啶伴或不伴放療已被用作晚期食管癌的標準治療方法。盡管多學科治療，Ⅳ期食管癌患者化療中位生存期不到1年[19]。此外，食管癌伴有遠處器官轉(zhuǎn)移的患者3年內(nèi)生存期僅為0.3%[20]。因此，建立有效的治療方法對于在食管癌治療領域來說是一個緊迫的問題。多西他賽雖是廣譜的抗腫瘤藥物，聯(lián)合順鉑、5-氟尿嘧啶在晚期胃癌[21]、頭頸部腫瘤[22]中應用有明顯的療效，優(yōu)于常規(guī)治療，但在治療晚期食管癌的有效性和安全性方面有待進一步數(shù)據(jù)評估。本研究從臨床有效性和安全性對多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療方案行系統(tǒng)評價。

本研究顯示，DCF組的ORR、OS對比對照組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.93，I2=0<50%，RR=1.58，95%CI1.28～1.94，P<0.01；P=0.86，I2=0<50%，HR=1.16，95%CI1.05～1.29，P=0.003)，但從臨床療效分析，DCF組與對照組相比未具有明顯療效。不良反應方面DCF組在血小板減少[1～4級：OR=2.15(1.04-4.46)，P=0.04; 3～4級：OR=9.64(9.19-78.08)，P=0.03]、腹瀉[1～4級：OR=2.06(1.27-3.33)，P=0.003，3～4級：OR=3.01(1.87-4.83)，P<0.01]、黏膜炎[1～4級：OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3～4級：OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的發(fā)生高于對照組，在白細胞減少、貧血、惡心、嘔吐兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。從臨床安全性分析看，多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療方案易發(fā)生血小板減少、腹瀉和黏膜炎。結(jié)合臨床療效說明，要慎重選擇該方法用于在晚期食管癌的治療。治療食管癌每一種治療方案的安全性均需從骨髓抑制、胃腸道反應、黏膜反應等多個方面予以評價。本研究因文獻數(shù)量有限，需要進一步不斷挖掘相關數(shù)據(jù)予以證實。

本研究嚴格遵循RCT系統(tǒng)評價的原則，納入4篇質(zhì)量較高的文獻，其漏斗圖未見明顯發(fā)表偏倚，得到具有可靠性的數(shù)據(jù)和結(jié)論。鑒于國內(nèi)外研究在藥物使用時的劑量、周期不同、地域差別等其他因素會對結(jié)果產(chǎn)生一定偏差，所以需要更大樣本量、更系統(tǒng)的分析研究。