王修勇，常 遠(yuǎn)，高 明，張 帆

（洛陽(yáng)市中心醫(yī)院皮膚性病科，河南 洛陽(yáng)，471000）

增生性瘢痕（Hypertrophic Scar，HS）屬于皮膚軟組織損傷愈合異常結(jié)局，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，手術(shù)后HS發(fā)病率為40%～70%，燒傷后發(fā)病率高達(dá)91%[1-4]。外用藥物為臨床治療HS常用方法，復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏能抑制瘢痕，促使皮膚修復(fù)，但因藥物無(wú)法有效滲透皮膚，加之HS形成、修復(fù)、轉(zhuǎn)歸過(guò)程受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）表達(dá)水平影響，單獨(dú)應(yīng)用復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏整體效果欠佳。二氧化碳（CO2）點(diǎn)陣激光利用剝脫性激光療法，啟動(dòng)皮膚修復(fù)程序，抑制纖維細(xì)胞增生，加快膠原降解，改善瘢痕表現(xiàn)?；诖?，本研究選取我院60例HS患者，從調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子等方面分析復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光的應(yīng)用價(jià)值。詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月～2018年6月我院HS患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（n=30）與對(duì)照組（n=30）。試驗(yàn)組：男17例，女13例；年齡19～58歲，平均年齡（36.48±7.40）歲；病程7～14個(gè)月，平均病程（10.67±1.50）個(gè)月；瘢痕原因：外科手術(shù)4例，燒傷9例，感染2例，燙傷7例，外傷6例，其他2例；瘢痕部位：軀干8例，面頸部4例，下肢8例，上肢10例。對(duì)照組：男16例，女14例；年齡20～56歲，平均年齡（38.15±8.07）歲；病程7～15個(gè)月，平均病程（11.28±1.79）個(gè)月；瘢痕原因：外科手術(shù)5例，燒傷10例，感染2例，燙傷6例，外傷4例，其他3例；瘢痕部位：軀干7例，面頸部4例，下肢8例，上肢11例。兩組基線資料（年齡、瘢痕部位、病程、瘢痕原因、性別）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)體格檢查、組織病理學(xué)檢查、癥狀表現(xiàn)及臨床確診為HS；（2）既往有創(chuàng)傷、炎癥、手術(shù)等相關(guān)病史；（3）存在疼痛、干皺感等臨床癥狀；（4）瘢痕增厚隆起，形狀不規(guī)則，可見毛細(xì)血管擴(kuò)張；（5）無(wú)凝血功能障礙；（6）無(wú)心、肝、腎等重要臟器功能障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病等全身性內(nèi)分泌代謝疾病影響創(chuàng)面愈合者；（2）治療部位皰疹、癌等活動(dòng)性皮膚病者；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）近6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)局部治療者；（5）近期接受過(guò)陽(yáng)光暴曬者；（6）近期服用過(guò)光敏性藥物者；（7）明顯瘢痕體質(zhì)者。

1.3 方 法

對(duì)照組予以復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏（江蘇知原藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040122，規(guī)格10g：丙酸氯倍他索5mg，維A酸2.5mg），外用，均勻薄層涂抹于瘢痕表面，每天早晚各1次。

試驗(yàn)組予以復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光，使用CHX-100H型CO2點(diǎn)陣激光治療機(jī)（武漢創(chuàng)鑫光電有限責(zé)任公司），治療前使用利多卡因乳膏（同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063466）局部麻醉，后清除表面麻醉劑，并用酒精擦洗干凈，首次治療設(shè)置治療儀能量為35mj，以皮膚出現(xiàn)中等均勻紅斑為佳，若為明顯色素沉著，可將能量調(diào)整為42mj，點(diǎn)陣覆蓋率0.72%～2.89%；重復(fù)治療2～3次，每次間隔1個(gè)月，激光治療后即刻涂抹復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏，后持續(xù)使用復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏，每日1次。兩組均治療3個(gè)月。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)溫哥華瘢痕量表（VSS）評(píng)分判定療效，顯效：治療3個(gè)月后，VSS評(píng)分較治療前降低50%～75%；緩解：治療3 個(gè)月后，VSS 評(píng)分較治療前降低25%～49%；無(wú)效：治療3個(gè)月后，VSS評(píng)分較治療前降低＜25%。顯效、緩解計(jì)入總有效率。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）療效。（2）記錄對(duì)比兩組治療前后VSS評(píng)分，總分0～15分，評(píng)分越低，瘢痕恢復(fù)越好；采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估兩組治療前后疼痛度，總分0～10分，評(píng)分越高，疼痛度越高。（3）記錄對(duì)比兩組治療前后血清VEGF、TGF-β水平。取空腹3ml靜脈血，置于干燥管，室溫下靜置3h，離心（3000r/min，15min），取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清VEGF、TGF-β水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物技術(shù)有限公司。嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書執(zhí)行具體操作。（4）不良反應(yīng)發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)兩組毛囊炎、皮膚萎縮、皮膚紅腫發(fā)生情況。（5）復(fù)發(fā)率。對(duì)兩組顯效、緩解患者隨訪1年，記錄復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為：體格檢查可見明顯瘢痕，且與治療后相比，VSS評(píng)分增加≥25%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療 效

試驗(yàn)組總有效率96.67%較對(duì)照組80.00%高（P＜0.05）。見表1。

2.2 VSS、VAS 評(píng)分

治療前，兩組VSS、VAS評(píng)分對(duì)比無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組VSS、VAS評(píng)分較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表2。

2.3 血清VEGF、TGF-β 水平

治療前，兩組血清VEGF、TGF-β水平對(duì)比無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組血清VEGF、TGF-β水平較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%與對(duì)照組6.67%對(duì)比無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見表4。

試驗(yàn)組脫落病例2例；對(duì)照組脫落病例3例。試驗(yàn)組復(fù)發(fā)1例；對(duì)照組復(fù)發(fā)5例。試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率3.70%（1/27）較對(duì)照組23.81%（5/21）低（χ2=4.366，P=0.037）。

3 討 論

HS形成機(jī)制復(fù)雜，多與創(chuàng)傷愈合時(shí)真皮層內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖紊亂等因素相關(guān)[5-7]。復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏含有丙酸氯倍他索、維A酸，能影響成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，抑制膠原沉積途徑，促使膠原正常排列，達(dá)到修復(fù)瘢痕目的，但瘢痕組織纖維致密，外用藥物無(wú)法有效滲透，且HS發(fā)生機(jī)制還受VEGF、TGF-β等多種細(xì)胞因子作用，單獨(dú)使用復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏無(wú)法達(dá)到臨床預(yù)期效果。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

表2 兩組患者治療前后 VSS、VAS 評(píng)分比較（，分）

注：VSS—溫哥華瘢痕量表，VAS—視覺模擬評(píng)分法

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、TGF-β 水平比較（，μg·L-1）

注：VEGF—血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，TGF-β—轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

CO2點(diǎn)陣激光為新型治療方法，通過(guò)微小點(diǎn)陣激光作用于瘢痕真皮，激光穿透皮膚可形成孔徑，形成顯微熱損傷區(qū)，產(chǎn)生局灶性光熱作用，使局部血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞再生；且CO2點(diǎn)陣激光對(duì)組織作用深度較深，能通過(guò)形成微熱治療區(qū)，重啟皮膚生理性修復(fù)程序，促使真皮、表皮再生[8-11]。同時(shí)CO2點(diǎn)陣激光能破壞角質(zhì)層完整性，與復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏聯(lián)用，能促使藥物傳輸，提高生物利用度，充分發(fā)揮修復(fù)瘢痕等藥理學(xué)作用，提高臨床治療效果。本研究中，試驗(yàn)組總有效率96.67%較對(duì)照組80.00%高（P＜0.05），與丁菲等[12]研究結(jié)果一致。同時(shí)，本研究中治療后試驗(yàn)組VSS、VAS評(píng)分較對(duì)照組低（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光的應(yīng)用價(jià)值。

在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步觀察兩組缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）蛋白相關(guān)細(xì)胞因子變化，發(fā)現(xiàn)治療后試驗(yàn)組血清VEGF、TGF-β水平較對(duì)照組低（P＜0.05）。VEGF為血管形成、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖重要調(diào)控因子，可促使血管形成、組織修復(fù)再生，但其表達(dá)水平較高則會(huì)促使HS患者異常增生血管為瘢痕組織提供養(yǎng)分，增加膠原纖維表達(dá)，加重瘢痕[13-14]。TGF-β與創(chuàng)傷愈合密切相關(guān)，正常表達(dá)下會(huì)通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促使創(chuàng)傷愈合，但在創(chuàng)傷修復(fù)后期，TGF-β過(guò)度表達(dá)易促使瘢痕形成、部分纖維化[15]。且氧化應(yīng)激失衡、炎性細(xì)胞耗氧量增加均會(huì)導(dǎo)致瘢痕組織形成缺氧環(huán)境，使VEGF、TGF-β靶基因大量轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并惡性循環(huán)，加快HS早期發(fā)展。CO2點(diǎn)陣激光利用點(diǎn)陣式光熱作用理論，能抑制瘢痕組織內(nèi)血管新生和紊亂的膠原纖維增生，改善皮膚彈性纖維排列紊亂情況，并可抑制瘢痕組織炎性反應(yīng)，避免引發(fā)氧化應(yīng)激失衡，降低血清VEGF、TGF-β水平，加快瘢痕恢復(fù)。此外，本研究中試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率3.70%較對(duì)照組23.81%低（P＜0.05），CO2點(diǎn)陣激光可通過(guò)熱效應(yīng)使瘢痕組織內(nèi)膠原纖維肽鍵溶解、隨機(jī)組合，達(dá)到重塑、定型膠原激蛋白結(jié)構(gòu)作用，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無(wú)顯著差異（P＞0.05），提示二者聯(lián)合在提高臨床效果、降低復(fù)發(fā)率的同時(shí)具有治療安全性。

綜上所述，復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光治療HS患者效果顯著，可減輕疼痛，下調(diào)血清VEGF、TGF-β水平，促使瘢痕恢復(fù)，降低復(fù)發(fā)率，且未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究雖分析了CO2點(diǎn)陣激光調(diào)節(jié)VEGF、TGF-β水平的部分機(jī)制，但HS發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及E-鈣黏蛋白等多種HIF-1α蛋白相關(guān)細(xì)胞因子，CO2點(diǎn)陣激光對(duì)HIF-1α相關(guān)蛋白因子及其缺氧通路調(diào)控機(jī)制的影響有待日后進(jìn)一步研究。