楊 珍 俞婉婷 劉澤虎 沈 宏

杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科，杭州，310009

類風(fēng)濕性嗜中性皮炎(rheumatoid neutrophilic dermatitis，RND)臨床較少見，易誤診。本文報(bào)道1例老年女性RND患者，其臨床皮損為多形性表現(xiàn)，根據(jù)生化和典型病理表現(xiàn)診斷，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，有助于臨床醫(yī)生熟悉本病，避免誤診漏診。

1 臨床資料

患者，女，60歲，農(nóng)民。因四肢紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)痛1年余，加重伴水皰、膿皰1周于2019年5月30日至我院就診。1年余前無(wú)明顯誘因雙手足出現(xiàn)紅斑、丘疹，感疼痛，后皮疹逐漸增多，四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)出現(xiàn)肥厚性斑塊、疣狀增生，多發(fā)結(jié)節(jié)，皮疹表面可見瘀點(diǎn)，多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，具體治療不詳，效果不佳；1周前四肢原有皮疹及軀干正常皮膚上出現(xiàn)紅斑、環(huán)形紅斑及丘疹，環(huán)形紅斑上密集水皰，少許膿皰，綠豆至花生米大，水皰壁厚，不易破，后皮疹逐漸增多，自覺皮疹疼痛及頭痛，至我院進(jìn)一步診治?；颊叽_診“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”3年余，近1年口服“甲潑尼龍片(美卓樂)8mg/d”，無(wú)明顯關(guān)節(jié)疼痛。家族中無(wú)類似疾病史。

體檢：一般情況好，雙手部分指關(guān)節(jié)輕度變形，無(wú)紅腫壓痛，無(wú)活動(dòng)受限。余各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：軀干、四肢(以四肢為主)見大小不一、形狀不規(guī)則多發(fā)紅斑、環(huán)形紅斑和斑塊，其上及正常皮膚可見米粒至花生米大丘疹、水皰及膿皰四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)可見疣狀斑塊、結(jié)節(jié)，部分紅斑表面、水皰破潰后可見糜爛面，滲出不明顯，皮疹上可見淤點(diǎn)(圖1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查相關(guān)陽(yáng)性結(jié)果：凝血功能+D二聚體：活化部分凝血活酶時(shí)間20.5 sec↓、D-二聚體(定量)2.24 mg/L↑；抗核抗體：抗著絲點(diǎn)抗體(Cent B)陽(yáng)性+、抗線粒體抗體M2型陽(yáng)性++、抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性+、抗線粒體抗體陽(yáng)性++；免疫功能：補(bǔ)體C4 0.58 g/L↑；全血C反應(yīng)蛋白20.4 mg/L↑；類風(fēng)濕因子504 IU/mL；血沉41 mm/h；CCP 101 Ru/mL；人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)陰性；甲狀腺功能八項(xiàng)+腫瘤篩查：甲狀腺過氧化物酶抗體2381.4 IU/mL↑、糖類抗原72～410.02 U/mL↑、甲狀腺球蛋白1.05 ng/mL↓、甲狀腺球蛋白抗體278.0 IU/mL↑；行B超(甲狀腺)檢查提示：甲狀腺回聲改變，TI-RADS 0類；行CT(胸部)檢查提示：兩下肺少許炎癥性病變?？剐牧字贵w：陰性；ANCA：陰性；行磁共振(顱腦)檢查提示：腦血管MRA及彌散成像未見明顯異常。皮損組織病理檢查(圖2)：①背部水皰：表皮下大皰形成，真皮淺層密集中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見核塵，紅細(xì)胞外溢；直接免疫熒光：IgG、IgM、IgA、C3均陰性；②右肘部疣狀斑塊：表皮顯著角化過度，表皮乳頭瘤樣增生，棘層增生肥厚，真皮纖維組織增生，血管擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，部分管腔內(nèi)血栓形成，周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)；③左膝部：表皮突變平消失，真皮彌漫中性粒細(xì)胞伴淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，可見核塵，血管擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹。三次病理均無(wú)血管炎表現(xiàn)。

診斷：類風(fēng)濕性嗜中性皮炎。

治療：予口服甲波尼龍片8mg日3次，雷公藤多苷片20mg日2次，并予外用鹵米松/三氯生乳膏等治療。2周后新發(fā)水皰減少，但仍有新發(fā)皮損，疼痛好轉(zhuǎn)，部分紅斑較前變淡；復(fù)查類風(fēng)濕因子、CCP、CRP、ESR均較前明顯下降。繼續(xù)鞏固治療4周后無(wú)明顯新發(fā)皮疹。2.5個(gè)月后美卓樂逐漸減量至8mg日2次，雷公藤多苷片(治療2個(gè)月)停用。目前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院風(fēng)濕科及皮膚科門診定期復(fù)診中。

圖1軀干四肢多發(fā)紅斑、丘疹及斑塊，關(guān)節(jié)伸側(cè)多發(fā)斑塊、結(jié)節(jié)，其上可見淤點(diǎn)，軀干四肢散在或聚集水皰、膿皰，部分呈環(huán)形

2a：表皮下大皰形成；2b：表皮角化過度，乳頭瘤樣增生，棘層增生；2c：表皮變薄，表皮突變平消失

圖2三次組織病理均顯示真皮彌漫性彌漫中性粒細(xì)胞伴淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，可見核塵，血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，無(wú)血管炎改變(HE，×100)

2 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及多關(guān)節(jié)、致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失的全身性自身免疫性疾病，其亦可累及心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚[1]。RA最常見的皮膚表現(xiàn)為類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕血管炎、壞疽性膿皮病等；與RA相關(guān)的不常見的皮膚病包括蕁麻疹、間質(zhì)性肉芽腫性皮炎、匍行性回狀紅斑[2]、RND等。其中RND是一種少見的嚴(yán)重RA的皮膚表現(xiàn)，主要見于中年女性，多見于5年以上致殘性嚴(yán)重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，也可發(fā)生于RA之前或其早期[3]，皮損多與RA病情平行。皮損常對(duì)稱發(fā)生于四肢伸側(cè)、軀干及臀部，尤以腕部、手、指趾等關(guān)節(jié)伸側(cè)明顯[3,4],皮疹可表現(xiàn)為紅色、暗紅色丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)、蕁麻疹樣風(fēng)團(tuán)或潰瘍，也可見水皰、膿皰或環(huán)形損害及淤點(diǎn)、瘀斑[5,6]。一般情況下無(wú)臨床癥狀，部分患者皮疹輕度瘙癢或自發(fā)疼痛或觸痛[4,7]。病理上以真皮內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，可見明顯的白細(xì)胞破碎(核塵)，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，紅細(xì)胞外溢，但無(wú)血管炎和纖維蛋白沉積[5]，DIF常陰性；類風(fēng)濕因子多為高滴度陽(yáng)性，本病由Ackerman在1978年首次報(bào)道[8]。

RND診斷需臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合組織病理。本病例有環(huán)形水皰，需與免疫性皰病相鑒別，如線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(LABD)，LABD是一種累及皮膚和黏膜的慢性獲得性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為紅斑或外觀正常皮膚上周邊帶張力性水皰的環(huán)形皮損，病理見以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的表皮下水皰，DIF檢查見基底膜帶線狀I(lǐng)gA沉積；本例患者有軀干四肢有環(huán)形水皰，皮疹為累及黏膜，且病理DIF陰性，可排除；此外還可以排除皰疹樣皮炎、大皰性紅斑狼瘡、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、獲得性大皰性表皮松解癥。患者關(guān)節(jié)伸側(cè)疣狀斑塊、結(jié)節(jié)皮損，需與持久性隆起性紅斑(EED)鑒別，EED表現(xiàn)為關(guān)節(jié)伸側(cè)對(duì)稱性紫紅色斑塊和結(jié)節(jié)，病理上有白細(xì)胞碎裂性血管炎改變，而RND缺乏血管炎改變，故可予以鑒別。RND還需與Sweet綜合征、壞疽性膿皮病、Behcet綜合征等相鑒；RND和Sweet綜合征組織學(xué)表現(xiàn)相似，但Sweet綜合征常伴有發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、結(jié)膜炎等癥狀，外周血白細(xì)胞升高，面部及四肢的復(fù)發(fā)性疼痛性水腫性紅斑；而RND一般無(wú)全身癥狀。壞疽性膿皮病多表現(xiàn)為雙下肢對(duì)稱多發(fā)的大的壞死性疼痛性潰瘍，組織學(xué)表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴血管炎改變，而RND組織病理上無(wú)血管炎改變，因此可以與其鑒別。Behcet綜合征表現(xiàn)為口腔、外生殖器潰瘍與虹膜炎，但病理表現(xiàn)為血管炎或嗜中性血管炎癥反應(yīng)，可鑒別。

RND發(fā)病機(jī)制清不清楚，免疫復(fù)合物的活化、細(xì)胞粘附和遷移及及趨化因子(如IL-6、IL-8)的釋放[9]，被認(rèn)為是RND可能的發(fā)病機(jī)制，特別是IL-8在皮膚內(nèi)中性粒細(xì)胞的聚集中起重要作用[4,6]，這就可以解釋使用托珠單抗(抗人IL-6受體抗體)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)出現(xiàn)類風(fēng)濕性中性粒細(xì)胞性皮炎[10]這一現(xiàn)象。有文獻(xiàn)曾指出膠原蛋白的早期改變，即纖維素樣變性也可能在RND的發(fā)病機(jī)制中起作用[1]。

RND治療一般采用糖皮質(zhì)激素、雷公藤、羥氯喹[11]、氨苯砜[12]、環(huán)磷酰胺[13]、阿奇霉素[14,15]及外用激素[9]等。依那西普(抗TNF受體單抗)治療大皰性RND效果良好[15,16]，環(huán)磷酰胺對(duì)頑固性損害有效。非甾體類抗炎藥無(wú)效[1]。大部分患者的皮疹可隨RA的病情改善而消退[1,9]，部分患者可自行緩解。

本例患者RA病史只有3年，且無(wú)明顯關(guān)節(jié)畸形改變，可能與長(zhǎng)期口服激素有關(guān)；患者RF滴度較高，出現(xiàn)紅斑、環(huán)形紅斑、斑塊、結(jié)節(jié)、水皰、膿皰及瘀點(diǎn)等多形性皮損，考慮與RA病情活動(dòng)及激素劑量較低有關(guān)?；颊咂p多形性較少見，未見以往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道；患者多次不同皮損活檢病理除表皮表現(xiàn)不同外，真皮細(xì)胞浸潤(rùn)及血管表現(xiàn)均一致，為彌漫中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)血管炎改變及纖維蛋白沉積，DIF無(wú)補(bǔ)體沉積；患者入院后口服復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片(散利痛)，皮疹及疼痛均無(wú)好轉(zhuǎn)，證實(shí)非甾體抗炎藥無(wú)效。給予甲潑尼龍片(美卓樂)加量及加用雷公藤多苷片抗炎抑制免疫治療后，起始1周患者仍有新發(fā)水皰，2周后復(fù)查CRP、RF、ESR等指標(biāo)明顯下降，治療約2個(gè)月皮損穩(wěn)定，無(wú)明顯新發(fā)水皰，提示皮疹好轉(zhuǎn)延后于RA病情(相關(guān)炎癥指標(biāo))好轉(zhuǎn)，但有可能只是個(gè)例。