劉建軍，呂敏，蔣磊，劉俊，王昊，陳飛虎

當(dāng)前，細(xì)菌耐藥已成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，也是各國政府和社會廣泛關(guān)注的世界性問題。在2016 年召開的G20 杭州峰會上，細(xì)菌耐藥問題被列入主要議題，并寫入最后公報；在第71 屆聯(lián)合國大會上，世界各國對細(xì)菌耐藥問題進(jìn)行了討論，成為聯(lián)合國大會有史以來討論的第四個衛(wèi)生議題［1］。按照《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016—2020 年）》要求，進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，加強(qiáng)風(fēng)險防控。據(jù)此，國家衛(wèi)生健康委員會（國家衛(wèi)健委）相繼發(fā)布《國家衛(wèi)生計生委辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》［1］、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》和《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》［2］等相關(guān)規(guī)范性文件［3-6］，要求加強(qiáng)對抗菌藥物的管理，其中特殊使用級抗菌藥物中碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素更是重中之重，要求專檔管理，嚴(yán)控濫用，以防細(xì)菌耐藥的加劇及惡化，以此規(guī)范臨床使用。本文圍繞特殊使用級抗菌藥物中的碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素在我院的使用情況進(jìn)行分析研究，并依據(jù)相關(guān)規(guī)范性文件給臨床此類抗菌藥物的使用和風(fēng)險防控提供合理化參考意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從安徽省第二人民醫(yī)院His系統(tǒng)及Pass 系統(tǒng)獲取2018 年1—6 月全院碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素的使用病人的信息，總共647 例。隨后，依據(jù)規(guī)范文件［1］對病人的相關(guān)藥物使用情況進(jìn)行分類和統(tǒng)計。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 采用回顧性調(diào)查的研究方法，對使用是否合理、使用前是否專家會診、使用前是否微生物送檢、是否緊急情況下使用等情況進(jìn)行歸納匯總。依據(jù)《新編藥物學(xué)》（第17 版）［7］和藥品說明書及相關(guān)用藥指南評判碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素的用法、用量是否合理以及藥物的遴選是否合理；同時對臨床送檢病原微生物的檢測情況進(jìn)行統(tǒng)計分析；是否緊急情況下使用此類藥物進(jìn)行統(tǒng)計匯總，其中緊急情況包括：危重病人在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，可根據(jù)病人的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，同時循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并結(jié)合本院細(xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的病人調(diào)整給藥方案，亦包括因搶救生命垂危的病人等緊急情況下未經(jīng)會診同意或需越級使用抗菌藥物的（限于急診病人），處方量不得超過1 日用量，并詳細(xì)記錄用藥指征，做好相關(guān)病歷記錄，并于24 h內(nèi)補(bǔ)辦使用抗菌藥物的相關(guān)手續(xù)等情況；同時對G-和G+菌耐藥情況以及多重耐藥情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素在全院使用情況 我院嚴(yán)格貫徹落實(shí)相關(guān)規(guī)范通知［1］碳?xì)涿赶╊惪咕幬镌谟玫膬H有美羅培南、比阿培南以及亞胺培南3個品種。從統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)碳?xì)涿赶╊惪咕幬锏氖褂帽壤h(yuǎn)大于替加環(huán)素，其中美羅培南占比最大為68.01%（440/647）；比阿培南次之，使用率為27.20%（176/647）；亞胺培南使用率是3.71%（24/647）；替加環(huán)素使用率為1.08%（7/647）。統(tǒng)計匯總發(fā)現(xiàn)1 月份的使用例數(shù)最多，為142 例；6 月份使用例數(shù)最少是78例。見表1。

表1 碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素每月使用例數(shù)表

2.2 碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素的使用合理例數(shù)和會診例數(shù)情況

2.2.1 合理例數(shù)和各藥品使用合理率 本次研究中1—6月的碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素總共的樣本數(shù)是647例，依據(jù)《處方管理辦法》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》和《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》等相關(guān)文件規(guī)范對每份病歷進(jìn)行點(diǎn)評，其中總的合理例數(shù)為441例，合理率為68.16%（441/647）。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示6月份的合理率最高，為84.62%（66/78）；2 月份最低，合理率為53.15%（59/111）。如表2所示。同時對各品種的每月使用合理率進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，亞胺培南的合理率較高，均為100%，其次是比阿培南，合理率為87.50%，再次是替加環(huán)素為85.71%，美羅培南的合理使用率較低為58.41%。如圖3所示。同時研究發(fā)現(xiàn)，用藥不合理病例數(shù)為206例，其中用法不合理的例數(shù)為100例，約占48.55%，用量不合理的例數(shù)為76例，約為36.89%，藥品遴選不適宜者為30例，約為14.56%。

表2 碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素每月合理例數(shù)表

表3 碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素每月使用合理率（%）統(tǒng)計表

2.2.2 會診例數(shù) 研究中采用回顧性調(diào)查的方法對碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素使用前是否會診進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)提示總的會診例數(shù)是321例，會診率達(dá)到49.61%（321/647）；其中1月份會診率最高，達(dá)到58.45%（83/142），會診率最低的是4 月份，僅為35.63%（31/87）。見表4。

表4 碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素每月會診例數(shù)表

2.3 碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素送檢例數(shù)和非緊急情況下使用例數(shù)情況

2.3.1 送檢例數(shù) 統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)1—6月份的總的微生物送檢例數(shù)是564 例，送檢率達(dá)到87.17%（564/647），其中3月份的送檢率最高，為92.74%（115/124），5月份的送檢率最低，為81.90%（86/105）。見表5。

表5 碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素每月送檢例數(shù)表

2.3.2 非緊急情況使用例數(shù) 調(diào)查分析中發(fā)現(xiàn)1—6月份的非緊急情況下碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素的總共使用例數(shù)是368 例，比率高達(dá)56.88%（368/647），其中2 月份的非緊急情況下使用率最高，為62.16%（69/111），6 月份的使用率最低，為51.28%（40/78）。見表6。

表6 碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素每月非緊急情況下使用例數(shù)表

2.4 碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素臨床病原微生物的檢測情況及耐藥情況

2.4.1 臨床分離病原菌分布情況 統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)我院2018年第一季度、第二季度從送檢標(biāo)本中分別檢出病原微生物388 株和323 株，其中碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素的共送檢564 株，約占79.32%。其中細(xì)菌檢出率居前幾位的分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌（其中在其他的送檢標(biāo)本中檢出部分真菌）等。見表7。

表7 第一、二季度病原菌檢測情況統(tǒng)計表

2.4.2 臨床分離病原菌耐藥情況 本研究中所述耐藥菌是指具有耐藥性的病原菌，即在長期的抗生素選擇之后出現(xiàn)的對相應(yīng)抗生素產(chǎn)生耐受能力的微生物，統(tǒng)稱耐藥菌；同時多重耐藥菌（Multi-drug Resistant Organisms MDROs）是指有多重耐藥性的病原菌，即為一種微生物對三類（比如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類）或三類以上抗菌藥物同時耐藥，稱之為多重耐藥。研究發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類和替加環(huán)素的耐藥情況如下所述。

2.4.2.1 主要G-桿菌耐藥情況 2018 年第一、二季度臨床檢出率較高的腸桿菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，其中第一季度其產(chǎn)ESBLs 率分別為53.73%、21.43%；第二季度其產(chǎn)ESBLs 率分別為50.00%和17.24%。大腸埃希菌對β 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率較高，對碳青霉烯類抗生素耐藥率較低。肺炎克雷伯菌對β 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率較高，對碳青霉烯類和喹諾酮類抗生素耐藥率較低。非發(fā)酵菌以銅綠假單胞菌、鮑曼/溶血不動桿菌為代表，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對主要抗菌藥物耐藥率較高，呈現(xiàn)多重耐藥。

2.4.2.2 主要G+球菌耐藥情況 2018年第一季度金黃色葡萄球菌中MRSA 的檢出率為64.29%，但未檢出對碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素、利奈唑胺耐藥、萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌。第二季度金黃色葡萄球菌中MRSA 的檢出率為38.89%，但檢出1 例對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，未檢出對碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素、利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌。

2.4.2.3 主要G-桿菌和G+球菌耐藥情況排名 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，一季度排名前四位的耐藥菌分別是，大腸埃希菌（17.27%），肺炎克雷伯菌（7.22%），金黃色葡萄球菌（7.22%），銅綠假單胞菌（6.44%）；二季度是大腸埃希菌（22.29%），肺炎克雷伯菌（8.97%），銅綠假單胞菌（7.12%），金黃色葡萄球菌（5.57%）；與一季度排名前四位的細(xì)菌相比：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌比例呈上升趨勢，金黃色葡萄球菌比例呈下降趨勢，總體以臨床常見菌為主。

2.4.2.4 多重耐藥情況 2018 年一季度多重耐藥菌（MDROs）共46 例，構(gòu)成比排名前5 位的是：金黃色葡萄球菌（MRSA）（39.13%）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CR-PA）（17.39%）、耐碳青霉烯類大腸埃希菌（CR-EC）（10.87%）、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CR-AB）（10.87%）、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CR-KP）（8.70%）；二季度多重耐藥菌共檢出40例，構(gòu)成比是：CR-AB（17.50%）、CR-KP（7.50%）、MRSA（5.00%）、CR-PA（5.00%）、CR-EC（5.00%），見表8。

3 討論

研究結(jié)果表明我院為避免抗菌藥物濫用和耐藥的加劇，嚴(yán)格落實(shí)碳?xì)涿赶╊惪咕幬锉Ａ? 個品種的規(guī)定，即美羅培南、比阿培南以及亞胺培南。它們均為碳?xì)涿赶╊惪咕幬?，對?內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)且毒性低等特點(diǎn)，同時對多數(shù)耐頭孢菌素的細(xì)菌引起的感染仍具有較強(qiáng)抗菌活性，常是臨床上治療需氧革蘭陰性菌、厭氧菌或嚴(yán)重混合感染的首選［8-9］。碳青霉烯類抗生素曾經(jīng)作為治療MDR細(xì)菌感染的“最后一道防線”，隨著在臨床上廣泛使用，在全世界范圍內(nèi)已有文獻(xiàn)［10］報道耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等的出現(xiàn)，亦需引起關(guān)注。同時亦有文獻(xiàn)［11-12］報道鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素通過多種途徑產(chǎn)生耐藥，臨床在使用時應(yīng)嚴(yán)防耐藥的迅速蔓延。

調(diào)查中發(fā)現(xiàn)2018 年1—6 月碳?xì)涿赶╊惪咕幬锖吞婕迎h(huán)素的病歷點(diǎn)評合理率為68.16%。其中前3個月合理率均較低，后3個月合理率在逐步提升，6月份已改善至84.62%，對各品種的使用合理率分析發(fā)現(xiàn)，亞胺培南的合理率高達(dá)100%，美羅培南合理率較低，僅為58.41%，不合理病歷中主要表現(xiàn)為用法用量不適宜，如：說明書中美羅培南的推薦用法用量為500 mg，每8小時一次給藥，而有部分病歷中為每12小時一次給藥不合理；同時亦有500 mg立即給藥以及500 mg每天兩次給藥者，均不合理。比阿培南的推薦用法用量為成人0.6 g/d，分2次使用，最大劑量不超1.2 g/d，而不合理病歷中以0.3 g，q8h者為多數(shù)。替加環(huán)素的推薦用法用量為首劑100 mg，然后，每12小時50 mg，不合理表現(xiàn)為100 mg，每天1次以及50 mg，每12小時1次等。研究表明合理率在穩(wěn)步提高，已從2 月份的43.53%改善提升至6 月份的81.82%。研究亦發(fā)現(xiàn)對于疑難疾病應(yīng)盡量先組織專家會診，有針對性地使用抗菌藥物，此舉在其規(guī)范合理使用中舉足輕重，可避免其濫用和耐藥的產(chǎn)生［13-14］，會診率最高為1月份，高達(dá)58.45%，其后有所下降，從4月份起會診率在逐步提升。另外，調(diào)查結(jié)果顯示送檢率每月均高于80%，其中3月份送檢率高達(dá)92.74%，半年綜合送檢率為87.17%，后續(xù)臨床應(yīng)用中應(yīng)繼續(xù)嚴(yán)格要求。是否緊急情況下使用碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素，亦是是否規(guī)范使用此類特殊使用級抗菌藥物的指標(biāo)之一［15-16］，研究統(tǒng)計表明非緊急情況使用率在6月份較適宜，其余各月間有小幅波動。

從病原菌的檢出分布發(fā)現(xiàn)，檢出率居前幾位的是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等，與李剛等［17］報道的數(shù)據(jù)及基本一致，同時筆者發(fā)現(xiàn)第一、二季度的變化不大，依然是傳統(tǒng)的致病菌。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在耐藥菌中，臨床檢出率較高的G-桿菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，此兩者均產(chǎn)生較高的ESBLs，其可通過質(zhì)粒的介導(dǎo)在細(xì)菌間傳播，并能使β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的β內(nèi)酰胺環(huán)水解而使其失效，雖然第二季度的耐藥率有所降低，但藥敏結(jié)果顯示大腸埃希菌對β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率依然較高，與此相反，對碳青霉烯類抗生素耐藥率較低。肺炎克雷伯菌對β 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率較高，對碳青霉烯類耐藥率較低，尚未發(fā)現(xiàn)對替加環(huán)素耐藥，在臨床選擇抗菌藥物時可依據(jù)藥敏結(jié)果優(yōu)選碳青霉烯類和替加環(huán)素，與此同時李宗莉等［18］報道亦發(fā)現(xiàn)G-桿菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等，除替加環(huán)素外，對不同品種抗菌藥物均有一定程度耐藥，如對頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南和美羅培南等也有耐藥菌株出現(xiàn)；檢出率較高的G+球菌為MRSA，耐藥率有所下降，同時藥敏結(jié)果提示對替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素敏感，其中僅出現(xiàn)1 例對萬古霉素耐藥的菌株，應(yīng)引起關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌中，一季度46例，二季度40例，其中以MRSA、CR-PA、CR-EC、CR-AB、CR-KP 等五種多重耐藥菌為主，與劉云紅等［19］研究結(jié)果略有不同，其結(jié)果排名為鮑曼不動桿菌，其次為大腸埃希菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌與銅綠假單胞菌，這可能與地區(qū)差異及送檢習(xí)慣不同有關(guān)。耐藥及多重耐藥問題已升級為全球性的重大公共衛(wèi)生問題［20］，其中正確的病原學(xué)診斷是抗感染治療的前提，提高病原學(xué)診斷率；重視病原樣本送檢率，在確定感染病原菌的同時，充分利用抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，綜合分析評估［21-22］，不斷提高臨床抗菌藥物的治療水平，方可保證用藥的安全。

風(fēng)險防控策略：碳?xì)涿赶╊惡吞婕迎h(huán)素等抗菌藥物臨床使用中的風(fēng)險防控刻不容緩，應(yīng)引起各界足夠重視。據(jù)此，筆者結(jié)合臨床實(shí)踐和相關(guān)法規(guī)認(rèn)為應(yīng)從以下各方面予以關(guān)注及重視：一是完善診療體系和構(gòu)建診療團(tuán)隊。加快建設(shè)多學(xué)科抗菌藥物管理，加強(qiáng)臨床藥學(xué)、感染科、臨床微生物室等學(xué)科建設(shè)，逐步建立涵蓋疑難疾病會診、醫(yī)院感染控制、感染性疾病診療、抗菌藥物應(yīng)用管理等相關(guān)內(nèi)容的診療體系。二是嚴(yán)格落實(shí)抗菌藥物分級和醫(yī)師處方權(quán)限管理。應(yīng)從臨床工作實(shí)際出發(fā)，合理地授予不同崗位醫(yī)師不同級別抗菌藥物處方權(quán)，發(fā)揮抗菌藥物分級管理作用，同時可合理確定不同科室不同處方權(quán)限醫(yī)師數(shù)量，處方權(quán)限向臨床一線醫(yī)師傾斜。三是各醫(yī)院可根據(jù)實(shí)際情況合理制定感染性疾病臨床路徑和診療規(guī)范、指南等。四是繼續(xù)實(shí)施抗菌藥物專檔管理：如碳青霉烯類及替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物實(shí)施專檔管理。五是加強(qiáng)抗菌藥物在特殊人群中的規(guī)范使用，兒童、老年人、孕產(chǎn)婦等的特殊體質(zhì)，特殊生理狀況在臨床抗菌藥物的應(yīng)用中應(yīng)予以綜合考慮和重點(diǎn)關(guān)注，以防濫用和耐藥的蔓延。六是明確責(zé)任人，相關(guān)醫(yī)師應(yīng)按要求保證送檢率、用藥合理率、會診率等，藥師應(yīng)對其特殊使用級抗菌藥物的申請使用嚴(yán)格審核，定期對其病歷進(jìn)行點(diǎn)評分析予以公示，聯(lián)合醫(yī)務(wù)處對懈怠者予以懲戒，各方要切實(shí)履行職責(zé)，共同推進(jìn)抗菌藥物臨床合理使用。

總之，推進(jìn)抗菌藥物的合理使用是一項(xiàng)系統(tǒng)的長期的工程，只有各部門通力合作，多學(xué)科相互協(xié)作，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)全體上下增強(qiáng)認(rèn)識，嚴(yán)格貫徹落實(shí)國家衛(wèi)生行政部門的相關(guān)政策法規(guī)，才能使抗菌藥物的濫用、耐藥蔓延得以遏制，才能為“健康中國2030”的構(gòu)建添磚加瓦，才能真正為人民的安全合理用藥保駕護(hù)航。