張小聰，鄧世昌，黃志石

近年來，中國心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）的發(fā)病率出現(xiàn)了驚人的增長。目前，我國CVD 人口約2.9 億，其中冠心病（coronary heart disease，CHD）病人1 100 萬［1-2］。2015 年，冠心病成為我國城鄉(xiāng)居民的主要死亡原因，冠心病已成為威脅人類健康的“第一殺手”，是我國最大的公共健康問題之一。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病的首選治療方法［3-4］，極大地改善了病人的預(yù)后。但PCI 術(shù)后會發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（In-stent restenosis，ISR）的問題，而ISR是影響冠心病病人預(yù)后的重要因素。既往研究表明，裸金屬支架（Bare-metal stents，BMS）的ISR 發(fā)生率高達(dá)20%～40%，藥物洗脫支架（Drug-eluting stent，DES）的ISR發(fā)生率為10%左右［5-6］?？紤]到行PCI冠心病病人的基數(shù)較大，故發(fā)生ISR的病人人數(shù)眾多。因此，探索準(zhǔn)確預(yù)測ISR 的風(fēng)險模型對于臨床實踐十分必要，血清生物標(biāo)志物具有潛在的應(yīng)用價值，已有研究發(fā)現(xiàn)血清CRP 等炎癥指標(biāo)對預(yù)測ISR發(fā)生有一定價值。

肌腱蛋白C是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。既往研究表明，肌腱蛋白C在冠狀動脈粥樣硬化斑塊、心肌梗死、心肌炎和擴(kuò)張型心肌病等多種心血管相關(guān)病理條件下表達(dá)［7-8］。但目前血清肌腱蛋白C 對冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 關(guān)系的研究未見報道。本研究通過前瞻性隊列研究設(shè)計，擬通過檢測CHD 病人PCI術(shù)前血清肌腱蛋白C 的表達(dá)情況，探討其與術(shù)后發(fā)生ISR的相關(guān)性，為發(fā)現(xiàn)冠心病病人PCI術(shù)后ISR臨床生物標(biāo)志物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年4月深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科行PCI術(shù)的冠心病病人686例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHD指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；②所有病人均成功行PCI，殘余狹窄率小于20%；③年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對造影劑過敏；②冠狀動脈分叉病變或嚴(yán)重鈣化；③合并心肌炎、心包炎、心肌病、先天性心臟病、瓣膜性心臟病和其他結(jié)構(gòu)性心臟??；④合并免疫系統(tǒng)疾病；⑤合并肝腎功能不全者。

所有研究對象在參與本研究前均已簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法 所有的PCI 手術(shù)都是由同一團(tuán)隊（2～3 名經(jīng)驗豐富的介入心臟病專家）進(jìn)行的，術(shù)后冠狀動脈支架PCI 術(shù)后殘余狹窄小于20%，則認(rèn)為手術(shù)成功。在PCI術(shù)前，病人連續(xù)3 d口服100 mg/d阿司匹林和75 mg/d 氯吡格雷。所有病人均植入藥物洗脫支架。術(shù)后給予長期雙聯(lián)抗血小板治療（75 mg/d氯吡格雷12個月以上，終生口服100 mg/d阿司匹林）。除抗血小板藥物治療外，所有病人均服用降脂藥物治療，并根據(jù)病人病情給予抗心絞痛、改善心肌供血、控制血糖、控制血壓等藥物治療。

1.3 隨訪 在PCI 術(shù)后1、3、6、9、12 個月進(jìn)行門診隨訪。復(fù)查血常規(guī)、血脂、凝血功能、肝腎功能、心臟彩超、心電圖等，調(diào)查病人服藥和缺血性胸痛情況。PCI術(shù)后9個月和12個月分別復(fù)查冠脈造影對ISR 進(jìn)行確診。造影結(jié)果提示支架內(nèi)或支架兩端5 mm內(nèi)管腔狹窄程度超過50%，則定義為ISR［10］。

1.4 血清肌腱蛋白-C檢測 所有病人在入院后24 h 內(nèi)抽取靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，所得上清液在儲存在-80°C 備用。使用ELISA 試劑盒（神谷生物醫(yī)藥公司，NO.KT-50877，美國）測量病人血清肌腱蛋白-C 水平。通過酶標(biāo)儀測量450 nm 波長處的吸光度。根據(jù)重組肌腱蛋白-C 在不同濃度下建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線測定每位病人的血清肌腱蛋白-C濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)資料用表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。分類資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC）評價肌腱蛋白C 的最佳閾值。采用多因素logistic回歸模型分析肌腱蛋白C水平與PCI 術(shù)后ISR 的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 12個月隨訪結(jié)束時，冠脈造影共發(fā)現(xiàn)ISR59例。一般資料比較發(fā)現(xiàn)，ISR組吸煙比例、糖尿病患病率、血尿酸、血清同型半胱氨酸、肌酐、植入支架數(shù)顯著高于非ISR 組（P＜0.05），血清高密度脂蛋白、植入支架平均直徑顯著低于非ISR組（P＜0.05）。兩組間性別、年齡、吸煙比例等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

表1 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病病人686例支架內(nèi)再狹窄組與非支架內(nèi)再狹窄組一般資料比較

2.2 血清肌腱蛋白-C 對PCI 術(shù)后ISR 的診斷價值 ROC 分析顯示，血清肌腱蛋白-C 對PCI 術(shù)后ISR 預(yù)測的最佳臨界點為62.3 ng/mL。當(dāng)血清肌腱蛋白-C 為62.3 ng/mL 時，其預(yù)測冠心病病人PCI 術(shù)后ISR 的AUC 曲線下面積為0.84，靈敏度為85.4%，特異度為88.4%。結(jié)果見圖1。

圖1 血清肌腱蛋白-C預(yù)測PCI術(shù)后ISR的受試者工作特征曲線

2.3 多因素logistic 回歸分析 將表1 中兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量采用逐步法納入多因素logistic 回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清肌腱蛋白-C 水平升高（OR：1.84，95%CI：1.37～2.62）、吸 煙（OR：1.73，95%CI：1.42～2.37）、糖尿?。∣R：2.23，95%CI：1.89～4.31）、血尿酸水平升高（OR：1.24，95%CI：1.18～1.36）、血肌酐水平升高（OR：1.13，95%CI：1.06～1.27）、較小支架直徑（OR：1.38，95%CI：1.29～1.94）是冠心病病人PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 的危險因素。結(jié)果見表2。

3 討論

PCI 發(fā)展至今已有40 余年歷史，DES 的出現(xiàn)是PCI 發(fā)展史的里程碑事件，支架植入通過擴(kuò)張狹窄或阻塞的冠狀動脈，改善冠脈血流緩解臨床癥狀，目前仍是治療阻塞性冠心病的有效治療方式［11］。ISR是PCI治療冠心病的一個難題，也是目前研究的熱點。目前對PCI 術(shù)后ISR 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，最近的一份報告提出血管內(nèi)膜增生和局部炎癥細(xì)胞浸潤是潛在的致病機(jī)制［12］。影響PCI 術(shù)后ISR的因素也不明確，許多研究探討了影響ISR的因素：包括臨床因素、血流動力學(xué)因素、組織學(xué)因素和分子生物標(biāo)記物，然而結(jié)果并不一致。因此，發(fā)現(xiàn)CHD 病人PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 的危險因素，對高危人群進(jìn)行有針對的治療，對預(yù)防CHD 病人PCI 術(shù)后ISR至關(guān)重要。

表2 冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的多因素logistic回歸分析結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)，ISR 組血清肌腱蛋白-C 水平高于非ISR 組（P＜0.05）。血清肌腱蛋白-C 預(yù)測CHD 病人PCI 術(shù)后ISR 的最佳臨界點為62.3 ng/mL。當(dāng)血清肌腱蛋白-C水平為62.3 ng/mL時，其預(yù)測CHD病人PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 的AUC 曲線下面積為0.84，靈敏度為85.4%，特異度為88.4%。提示血清肌腱蛋白-C在預(yù)測CHD者PCI術(shù)后發(fā)生ISR上有一定價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清肌腱蛋白-C水平升高是CHD病人PCI 術(shù)后發(fā)生ISR 的獨立危險因素。目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)研究血清肌腱蛋白-C 與CHD 病人PCI 術(shù)后ISR 關(guān)系的研究。黃君文等進(jìn)行的動物實驗表明，隨著高脂飲食飼喂時間的延長，小鼠呈現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞破壞、以及粥樣斑塊形成等不同程度的病變，肌腱蛋白-C 表達(dá)水平也隨著增高［13］。Okuma等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，血清肌腱蛋白-C水平與川崎病病人冠狀動脈病變呈正相關(guān)。Sakamoto 等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，血清肌腱蛋白-C水平與急性冠脈綜合征病人的病理狀況有關(guān)，特別是與斑塊破裂有關(guān)。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，心血管危險因素往往會增加PCI 術(shù)后ISR 的風(fēng)險，高脂飲食、內(nèi)皮細(xì)胞破壞、粥樣斑塊形成、等均是心血管疾病的危險因素。結(jié)合本研究結(jié)果，我們推測，血清肌腱蛋白-C 可能反映了某些心血管危險因素的進(jìn)展，如內(nèi)皮細(xì)胞受損、動脈粥樣硬化斑塊形成，其水平升高可提示促ISR 發(fā)生危險風(fēng)險增加。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血清肌腱蛋白-C表達(dá)水平升高可增加CHD 病人PCI 術(shù)后ISR 的發(fā)生風(fēng)險。為冠心病病人PCI術(shù)后ISR的防治提供了理論依據(jù)。