毛宇奇，潘磊磊，蘇陽，肖水鳳，祁瑞瑞，王俊骎，葉小飛，張婷，蔡懿靈*

1海軍軍醫(yī)大學海軍醫(yī)學系航海特殊損傷防護教研室，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學衛(wèi)生勤務學系統(tǒng)計學教研室，上海 200433；3海軍軍醫(yī)大學海軍醫(yī)學系海軍航空醫(yī)學教研室，上海 200433

暈動癥(motionsickness)是由各種原因引起的搖擺、顛簸、旋轉、加速運動等所致疾病的統(tǒng)稱，根據(jù)加速度特點，可將其分為航空暈動癥(暈機)、航天暈動癥(空間暈動癥)、跳傘暈動癥、暈車、暈船及模擬器暈動癥等[1-3]。暈船(seasickness)是人體感知由風、浪、涌引起水面艦船產(chǎn)生的不同方向的變加速度異常運動后，引發(fā)的一系列以自主神經(jīng)反應為主的癥狀和體征[4]。暈船引起的嗜睡、頭暈、惡心及嘔吐等反應嚴重影響海員的海上作業(yè)能力，其防治方法主要包括適應性訓練、藥物防治及非藥物措施(包括中醫(yī)治療、心理行為對策、營養(yǎng)飲食措施等)，其中，提前開展科學的適應性訓練是預防暈船最有效的方法，且與抗暈藥物(如抗膽堿能和抗組胺藥物)相比，無不良反應[5]。目前，陸上適應性訓練器材如浪木、轉椅、四柱秋千、彈力繩訓練器等模擬仿真度低，訓練效果不理想。研究發(fā)現(xiàn)，風、浪、涌引起的艦船復雜運動可分解為左右橫搖、前后縱搖、左右橫蕩、前后縱蕩、繞垂直軸旋轉、上下垂蕩運動，其中上下垂蕩變加速度運動是引起暈船的主要因素[6]。本研究觀察了上下垂蕩運動刺激下大鼠及人體模擬暈船的反應規(guī)律，通過模擬不同模式的海浪縱向線性垂蕩運動，探討暈船嚴重程度與垂蕩運動模式(頻率、加速度)的關系，以期為制定抗暈船模擬仿真訓練方法奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 實驗儀器 動物活動監(jiān)測系統(tǒng)(中國上海吉量軟件科技有限公司)，包括DigBehav動物行為分析系統(tǒng)及曠場探索實驗黑箱；動物垂蕩運動暈船模擬器(型號：NMU-ASV-01，本實驗室自行研發(fā)制作，頻率與加速度可調，按正弦波規(guī)律運動)。人體垂蕩運動暈船模擬器(型號：NMU-HSV-01，本實驗室自行研發(fā)制作，頻率與加速度可調，按正弦波規(guī)律運動)。

1.2 實驗動物及分組 成年雄性SD大鼠64只，體重230～250 g，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，合籠飼養(yǎng)。隨機分為4組(n=16)：垂蕩運動A組(頻率0.20 Hz，最大加速度0.05g)、垂蕩運動B組(頻率0.40 Hz，最大加速度0.13g)、垂蕩運動C組(頻率0.80 Hz，最大加速度0.48g)和靜置對照組。

1.3 動物實驗 實驗分兩批進行。隨機選取垂蕩運動A、B、C組及靜置對照組各8只大鼠，觀察大鼠條件性張口行為以及排便反射和曠場探索行為。結束后進行第2批實驗。所有動物實驗過程均符合國家及單位關于實驗動物管理的規(guī)定。

1.3.1 大鼠條件性張口觀察 建立條件反射：將大鼠置于底部透明的黑色遮光有機玻璃盒內(22.5 cm×26.0 cm×20.0 cm)，有機玻璃盒四周插有4支10 ml塑料試管，試管內填塞浸有香草提取物的棉條，以持續(xù)釋放香草氣味。垂蕩運動組大鼠同時給予垂蕩運動刺激和氣味刺激2 h，靜置對照組大鼠給予靜置和氣味刺激2 h。重復3次，每次間隔24 h。張口觀察：將大鼠置于有機玻璃盒內，給予氣味刺激，靜置錄像(SONY，HDR-PJ670，日本)2 h，記錄大鼠張口次數(shù)。大鼠條件性張口的判斷標準為快速、大幅度打開下頜骨，可見門齒[7]，記為1次。

1.3.2 大鼠排便反射及曠場探索行為觀察 垂蕩運動組大鼠給予相應垂蕩運動刺激2 h，靜置對照組大鼠靜置2 h，記錄刺激期間大鼠的排便顆粒數(shù)。隨后將大鼠置于曠場探索實驗黑箱，監(jiān)測并記錄大鼠在曠場中3 min的運動軌跡，采用Ethovision XT 8.5軟件(Noldus，荷蘭)分析大鼠的運動參數(shù)，包括平均運動速度、移動總距離和停滯時間等。

1.4 受試對象及分組 選取36名男性健康志愿者，年齡22～27歲，身高167～183 cm，體重60～78 kg，無前庭系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心血管系統(tǒng)疾病病史，試驗前3 d內未服用過解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥及中樞興奮藥物。受試人員均自愿同意參加試驗并簽署知情同意書。本試驗經(jīng)海軍軍醫(yī)大學醫(yī)學倫理委員會批準。根據(jù)倫理委員會要求，如受試對象出現(xiàn)嘔吐等嚴重不適反應，或受試者無法耐受實驗，立即停止刺激。

試驗前填寫暈動癥易感性問卷(motion sickness susceptibility questionnaire，MSSQ)，采用本項目組設計的修改版公式，計算MSSQ易感指數(shù)(MSSQAdt)[8]，并將受試者分為輕度、中度、重度易感。MSSQ-Adt=(2×TSSN+TSSV)×7/NST。其中Adt表示僅統(tǒng)計成年期易感指數(shù)，TSSN為惡心癥狀總積分，TSSV為嘔吐癥狀總積分，NST為乘坐交通工具或游樂設施的種類數(shù)。根據(jù)易感程度將受試者隨機分為4組(n=9)：垂蕩運動甲組(頻率0.42 Hz，最大加速度0.22g)、垂蕩運動乙組(頻率0.42 Hz，最大加速度0.44g)、垂蕩運動丙組(頻率0.30 Hz，最大加速度0.33g)和垂蕩運動丁組(頻率0.25 Hz，最大加速度0.44g)。

1.5 人群試驗 受試者坐于人體垂蕩運動暈船模擬器中，雙眼平視前方，依據(jù)分組設置垂蕩運動模式參數(shù)，連續(xù)運動刺激30 min，通過攝像頭實時觀察受試者體征(面色蒼白、出冷汗、打哈欠等)，通過步話機每隔5 min詢問受試者癥狀(頭暈、惡心、流涎等)發(fā)生情況。采用Graybiel暈動癥等級評分表評價暈動癥嚴重程度。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)多組間比較采用單因素方差分析(One-way ANOVA)，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，多個率間的比較采用χ2檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，進一步兩兩比較采用Kruskal-Wallis單因素方差分析。采用MATLAB軟件進行人群試驗數(shù)學建模。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 不同垂蕩運動刺激模式對大鼠條件性張口和排便反射的影響 條件性張口觀察結果顯示，各組大鼠條件性張口次數(shù)(F=5.48，P＜0.01，圖1A)和排便顆粒數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(F=20.23，P＜0.0001，圖1B)。與靜置對照組相比，垂蕩運動A組大鼠條件性張口次數(shù)和排便顆粒數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，垂蕩運動C組大鼠條件性張口次數(shù)明顯增加(P＜0.01)，垂蕩運動B、C組大鼠排便顆粒數(shù)均明顯增加(P＜0.01，P＜0.001)。隨著運動頻率增加，大鼠條件性張口次數(shù)和排便顆粒數(shù)均增加，其中垂蕩運動C組大鼠條件性張口次數(shù)多于垂蕩運動A組(P＜0.01)，排便顆粒數(shù)均多于垂蕩運動A、B組(P＜0.001，P＜0.05)；垂蕩運動B組大鼠排便顆粒數(shù)多于垂蕩運動A組(P＜0.01)，條件性張口次數(shù)與垂蕩運動A組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

圖1 不同垂蕩運動刺激模式對大鼠條件性張口和排便反射的影響Fig.1 Effects of different patterns of vertical motion on conditioned open mouth and defecation reflex in rats

2.2 不同垂蕩運動刺激模式對大鼠自發(fā)活動的影響 曠場探索行為觀察結果顯示，各組大鼠平均運動速度(F=16.60，P＜0.001，圖2A)、移動總距離(F=16.60，P＜0.001，圖2B)及停滯時間(F=11.06，P＜0.001，圖2C)差異有統(tǒng)計學意義。與靜置對照組相比，垂蕩運動A組大鼠平均運動速度、移動總距離及停滯時間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，垂蕩運動B、C組大鼠平均運動速度、移動總距離均明顯減少(P＜0.01或0.001)，停滯時間明顯延長(P＜0.05或0.001)。隨著垂蕩運動頻率的增加，大鼠自發(fā)活動明顯減少。與垂蕩運動A組相比，垂蕩運動B、C組大鼠平均運動速度均明顯減慢(P＜0.01，P＜0.001)、移動總距離均明顯減少(P＜0.01，P＜0.001)、停滯時間均明顯延長(P＜0.05或0.001)。與垂蕩運動B組相比，垂蕩運動C組大鼠平均運動速度、移動總距離明顯減少，停滯時間明顯延長，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

圖2 不同垂蕩運動刺激模式對大鼠自發(fā)活動的影響Fig.2 Effects of different patterns of vertical motion on spontaneous activity in rats

2.3 不同垂蕩運動刺激模式對人群暈動癥反應的影響 MSSQ問卷結果顯示，各組受試者年齡、身高、體重差異無統(tǒng)計學意義，暈動癥易感性人數(shù)構成差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。Graybiel暈動癥等級評分結果顯示，接受相應垂蕩運動刺激后，垂蕩運動甲、乙、丙、丁組受試者Graybiel暈動癥等級評分分別為7.67±6.36、4.22±4.97、1.44±1.51、0.22±0.44，差異有統(tǒng)計學意義(F=11.47，P＜0.01，圖3A)。垂蕩運動甲組受試者Graybiel暈動癥等級評分明顯高于垂蕩運動丙、丁組(P＜0.05，P＜0.01)；垂蕩運動乙組明顯高于垂蕩運動丁組(P＜0.05)。各組受試者惡心發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(F=16.61，P＜0.001，圖3B)，垂蕩運動甲組惡心發(fā)生率明顯高于垂蕩運動丙、丁組(P＜0.01)。各組受試者流涎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(F=6.25，P＞0.05，圖3C)。人群試驗數(shù)學模型顯示，在垂蕩運動模式甲(頻率0.42 Hz，最大加速度0.22g)刺激下，受試者暈動癥等級評分最高；在垂蕩運動模式丁(頻率0.25 Hz，最大加速度0.44g)刺激下，暈動癥等級評分最低。隨著刺激頻率的增加，暈動癥等級評分增高；當頻率固定時，隨著加速度的增加，暈動癥等級評分呈先升后降的趨勢(圖3D)。

表1 各垂蕩運動組人體基礎數(shù)據(jù)及修改版MSSQ指數(shù)分級(n=9)Tab.1 Basic demographics and modified MSSQ index grading of each vertical exercise group (n=9)

3 討 論

暈動癥會導致部分哺乳動物如狗、貓、猴子、鼩鼱等發(fā)生嘔吐反應，可采用嘔吐潛伏期或嘔吐次數(shù)評價上述動物的暈動癥易感性和癥狀嚴重程度[9-12]；由于嚙齒類動物(大鼠、小鼠等)無嘔吐反射，一般采用異食癖、條件性張口、排便和排尿反射、體溫下降及自發(fā)活動等指標進行評價[13-15]。異食癖作為評價嚙齒類動物暈動癥后胃部不適的指標，因個體反應差異較大且具有滯后性，不作為暈動癥敏感性的評價方法[16]。Rock等[7]觀察發(fā)現(xiàn)致吐劑氯化鋰及氟西汀注射可誘發(fā)大鼠出現(xiàn)條件性張口行為，并將此行為作為評價大鼠類惡心樣反應的指標，用于評價暈動癥大鼠惡心反應。Parker等[17]將條件性張口作為抗嘔吐藥物的臨床前評價指標。本課題組的前期研究建立條件性張口大鼠模型，探討了大鼠性別、年齡與暈動癥易感性的關系[18]，并開展了抗暈藥物的藥效學評價研究[19]。由此可見，條件性張口是評價大鼠類惡心樣反應的可靠指標。Xu等[15]采用旋轉刺激建立大鼠暈動癥模型，將排便反射等應激樣反應作為評價大鼠暈動癥嚴重程度的指標，結果發(fā)現(xiàn)，接受旋轉刺激后，大鼠的高級神經(jīng)中樞被抑制，自發(fā)活動減弱。本研究分別以條件性張口、排便反射及自發(fā)活動3個指標評價暈動癥大鼠的胃腸道不適、應激反應及高級神經(jīng)中樞變化，結果顯示：在0.20 Hz的垂蕩運動刺激下，大鼠無明顯暈動癥癥狀；當運動頻率增至0.40 Hz甚至0.80 Hz時，大鼠表現(xiàn)出明顯的張口行為、排便增多及自發(fā)活動減弱。本課題組的前期研究采用Crampton旋轉模型[20]觀察大鼠暈動癥反應，該模型的運動形式為上下垂蕩運動(0.40 Hz)合并前后縱蕩運動，大鼠的暈動癥癥狀較本研究中單純0.40 Hz垂蕩刺激[18]時重，表明在一定頻率范圍內，大鼠暈動癥的嚴重程度隨著垂蕩頻率的增加而加重，提示垂蕩運動是引起暈船的主要因素，但混合縱蕩刺激可加重暈船癥狀。

圖3 不同垂蕩運動刺激模式對人群暈動癥反應的影響Fig.3 Effects of different patterns of vertical motion stimulate on population motion sickness

國外研究報道的針對飛行員和航天員的抗暈訓練方法，如美國軍方為飛行員制定的持續(xù)數(shù)周的暈動癥脫敏計劃，成功率＞85%[21]。微重力環(huán)境下，70%的航天員在72 h內出現(xiàn)暈動癥，虛擬現(xiàn)實(VR)、飛行模擬器及旋轉椅(Barany's chair)的組合訓練可有效降低航天員暈動癥的發(fā)病率[22]。人體在反復接受垂蕩刺激后會產(chǎn)生耐受，當再次接受垂蕩刺激時，頭暈、惡心等暈動癥癥狀減輕，因此本研究不宜采用同一批受試者進行不同條件下暈動癥反應的研究，應采用隊列研究。

大規(guī)?？箷灤柧毘Ｓ玫姆椒ㄖ饕譃橹鲃佑柧毢捅粍佑柧?。主動訓練包括旋梯、浪木、滾輪、原地旋轉等；被動訓練包括轉椅、四柱秋千、彈力繩訓練器等[4]。楊月珍等[23]設計制作了彈力繩訓練器模擬艦船垂蕩運動，其運動頻率僅可固定為0.30 Hz，未考慮加速度對暈動癥的影響。本實驗室依據(jù)東海海域海浪的涌動規(guī)律，設計制作了人用可調垂蕩式暈船模擬器，官兵可用其在陸地上進行暈動癥適應性訓練。國外研究發(fā)現(xiàn)，在0.10～0.70 Hz的垂蕩運動中，暈動癥癥狀隨頻率增加先加重后減輕，0.20 Hz時達到峰值，且暈動癥癥狀隨加速度增大而加重[24]。暈動癥敏感性與性別、年齡、種族等因素相關。研究發(fā)現(xiàn)，黃種人的暈動癥敏感性明顯高于白種人[18]，在不同頻率和加速度的垂蕩運動刺激下，兩種人產(chǎn)生不同的反應。因此，探索并制定符合中國軍人暈動癥特點的訓練參數(shù)尤為重要。本研究建立的人群試驗數(shù)學模型顯示，暈動癥癥狀隨加速度增大先加重后減輕，0.22g時達到峰值。接受0.25 Hz垂蕩運動刺激后，受試者未表現(xiàn)出明顯的暈動癥癥狀；當頻率增加至0.42 Hz時，多數(shù)受試者出現(xiàn)惡心、冒冷汗、流涎等癥狀。本研究結果表明，在一定的垂蕩范圍內，大鼠及人體模擬暈船的嚴重程度隨頻率增加而加重。在頻率不變、加速度為0.22g時，受試者模擬暈船的發(fā)病率最高，這為進一步開發(fā)模擬仿真抗暈船訓練裝置提供了試驗依據(jù)，也為重力加速度變化引起的航天暈動癥[3]、運輸機上下顛簸及直升機垂直起降時隨行人員的暈機反應[25]、空降兵的跳傘暈動癥[26]的抗暈訓練提供了參考。