周敏慧，謝心怡，任汝靜，王 剛

（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 200025 2.江蘇省啟東市中醫(yī)院腦病科，江蘇 啟東 226200）

特發(fā)性基底節(jié)鈣化又被稱為Fahr 病，隨著該病致病基因被發(fā)現(xiàn)，且其受累腦區(qū)其實并不局限于基底節(jié)，故也被稱為原發(fā)性家族性腦鈣化癥（primary familial brain calcification,PFBC）。這是一種特發(fā)性和難治性的疾病，發(fā)病原因目前仍不明。此病最主要的特點是患者基底節(jié)、下丘腦、齒狀核異常鈣化，臨床癥狀包括錐體外系癥狀、認知障礙、精神障礙、癲癇等，但臨床報道該病以錐體系受損起病者較少?，F(xiàn)報道本研究收治的1 例因肢體無力為表現(xiàn)入院的老年男性PFBC 患者。

病例：患者，老年男性，64 歲，農(nóng)民，小學文化，育有一子，體健。患者因“言語不利伴左側肢體乏力3 周”被收治入院。入院3 周前，患者在無明顯誘因下出現(xiàn)言語不利，伴有左側肢體無力，遂至當?shù)蒯t(yī)院診治。予查頭顱MRI，結果提示“兩側小腦齒狀核、兩側基底節(jié)區(qū)、丘腦區(qū)、兩側側腦室旁及兩側大腦枕葉皮層下多發(fā)對稱性鈣化灶，不除外Fahr 病”。故當?shù)蒯t(yī)院予患者阿司匹林抗血小板，予瑞舒伐他汀降血脂、鞏固斑塊，長春西汀改善微循環(huán)等治療，患者的癥狀稍有好轉。

為進一步診治，患者轉入我院。入院查體示，患者神志清，精神可，言語稍含糊；雙側額紋對稱，無變淺，雙側瞳孔等大、等圓，直徑為3 mm，對光反射靈敏，雙側鼻唇溝、口角基本對稱，伸舌偏左；無雙瞼下垂，眼球活動可，四肢肌張力輕度增高，左上肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅴ－級，右側肢體肌力Ⅴ級，左上肢腱反射+++，右上肢及雙下肢腱反射++，頸軟，腦膜刺激征（-），左側肢體針刺覺減退；生理反射存在，病理征均未引出，雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗正常，雙手平舉未見不自主運動，雙側輪替動作稍慢?；颊叩暮喴字悄芫駹顟B(tài)檢查量表（mini-mental status examination，MMSE）評分為12 分（共30 分）。追問病史，患者兒子否認患者存在肢體乏力及運動遲緩，并表示患者在近日的健康體檢中曾行頭顱CT 檢查，體格檢查示神經(jīng)系統(tǒng)檢查結果正常。予患者行實驗室檢查，結果如下。血鈉141 mmol/L（參考值130～147 mmol/L），血鉀4.27 mmol/L（參考值3.50～5.10 mmol/L），血氯104 mmol/L（參考值96～108 mmol/L），血鈣2.19 mmol/L（參考值2.00～2.75 mmol/L），血磷1.17 mmol/L（參考值0.80～1.60 mmol/L），血鎂0.89 mmol/L（參考值0.74～1.03 mmol/L）；25-羥基維生素D 104.30 nmol/L（參考值＞50 nmol/L）；甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）47.8 pg/mL（參考值15.0～68.3 pg/mL）；甲狀腺功能，三碘甲狀腺原氨酸1.91 nmol/L（參考值0.89～2.44 nmol/L），甲狀腺素103.84 nmol/L（參考值62.67～150.84 nmol/L），游離三碘甲腺原氨酸5.14 pmol/L（參考值2.63～5.70 pmol/L），游離甲狀腺素12.35 pmol/L（參考值9.01～19.04 pmol/L），促甲狀腺素1.255 0 U/mL（參考值0.350 0～4.940 0 U/mL）。同時予患者及其兒子行頭顱CT 檢查，結果提示（見圖1），患者兩側小腦齒狀核、兩側基底節(jié)區(qū)、丘腦區(qū)、兩側側腦室旁及兩側大腦枕葉皮層下多發(fā)對稱性鈣化灶，不除外Fahr ??；患者兒子的雙側側腦室旁、基底節(jié)區(qū)、小腦可見多發(fā)對稱性鈣化灶，不除外Fahr 病（見圖2）?；驒z測結果顯示，患者的全外顯子測序結果提示其致病突變?yōu)镾LC20A2 基因3 號外顯子：c.370G＞A：p.G124R，隨后對其進行一代測序驗證，并檢測其兒子的基因，結果發(fā)現(xiàn)患者兒子存在與患者一致的基因突變（見圖3）。分析發(fā)現(xiàn)，該錯義突變是一個未被報道的新突變位點，在單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫、臨床變異數(shù)據(jù)庫中均未被收錄。

圖1 患者頭顱CT 圖像

討論：PFBC 是一種特發(fā)性、難治性疾病，此病的最主要特點為基底節(jié)、下丘腦、齒狀核等異常鈣化。這些鈣化灶在CT 圖像上表現(xiàn)為典型的對稱性高密度灶，在頭顱MRI 的T2 加權像上表現(xiàn)為低信號，在T1 加權像上表現(xiàn)為低或高信號[1]。頭顱MRI 檢查雖然也可見PFBC 基底節(jié)區(qū)對稱性異常信號灶，但其診斷特異度明顯低于頭顱CT 檢查。目前，頭顱CT 檢查仍是診斷PFBC 的首選影像學檢查。本例報道的患者其臨床癥狀與CT 圖像上呈現(xiàn)的鈣化部位及程度并非呈一致性，且患者的兒子雖無相關臨床表現(xiàn)，但查頭顱CT已出現(xiàn)小腦、基底節(jié)區(qū)、側腦室旁對稱性鈣化灶。PFBC 的診斷標準[2]如下。①CT 顯示雙側對稱性鈣沉積，且該鈣沉積物通常會出現(xiàn)在蒼白球、殼核、尾狀核、丘腦（尤其是后外側部分）和小腦（尤其是齒狀核），此外內囊、半卵圓中心、大腦和小腦皮層以及腦干中也可能會出現(xiàn)鈣化現(xiàn)象；②在CT 影像符合的前提下，應詳細詢問家族史，并在可能的情況下對親屬進行腦CT 檢查，并提供適當?shù)倪z傳咨詢（見下文）；③排除其他可能引起腦鈣化的病因，包括線粒體、代謝性、傳染性、中毒性、血管性和神經(jīng)退行性疾病等繼發(fā)性病因。

PFBC 的臨床表現(xiàn)異質性較高，與鈣質沉積部位、致病突變基因間均無明顯相關性。PFBC 可發(fā)生于任何年齡階段，但40～60 歲發(fā)病最常見，患者的典型臨床表現(xiàn)為進行性運動癥狀、精神癥狀、認知損害等，與許多神經(jīng)變性疾病表現(xiàn)重疊[2]。SLC20A2 突變導致的PFBC 報道最常見，在各年齡段均有發(fā)病報道，平均起病年齡為50 歲左右，無明顯性別差異。約50%的SLC20A2 突變患者可有帕金森病表現(xiàn)[3]，其他臨床癥狀包括肢體無力、偏頭痛、認知減退、執(zhí)行功能障礙、視空間能力減退、震顫、行走不穩(wěn)、肢體抽搐、共濟失調、語言問題等[2]。多數(shù)PFBC 患者以錐體外系癥狀起病，但國外一項研究顯示，約30%的PFBC 患者無明顯臨床癥狀，盡管其神經(jīng)影像學檢查中可見廣泛鈣化，且無癥狀患者的年齡與有癥狀患者比較，差異無統(tǒng)計學意義[4]。本例報道的患者其兒子的頭顱CT 圖像上亦可見鈣化，但其兒子沒有明顯的臨床表現(xiàn)。本例患者臨床表現(xiàn)為類似腦梗死樣的左側肢體無力，影像學未見新發(fā)梗死病灶，考慮源于PFBC 引起的錐體系損害。

PFBC 作為基底節(jié)鈣化的一種特異性疾病，應與以下疾病相鑒別。①甲狀旁腺功能減退，其特點是低血鈣，高血磷，且血PTH 極低，頭顱CT 檢查可見在雙側基底節(jié)、小腦的大片狀、對稱性鈣化灶，與PFBC 病的鈣化比較類似。②假性甲狀旁腺功能減退，這是一種非常少見的基因缺陷病，病因為骨骼和腎小管等靶器官對甲狀旁腺激素的作用不敏感；實驗室檢查可見血清PTH 濃度升高，血鈣降低，血磷升高，Ellsworth-Howard 試驗陽性。③結節(jié)性硬化，該病的臨床特點為面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智力水平功能下降；CT 檢查可見腦室周圍鈣化灶，邊界較清；血生化檢驗如血鈣、血磷在正常值范圍內，Ellsworth-Howard 試驗陰性[3]。④生理性鈣化，其常見于50 歲以上的老年人，且鈣化灶比較小，大部分沒有臨床表現(xiàn)。本例報道的患者及其兒子行電解質及血清PTH 檢測均未見明顯異常，且頭顱CT 表現(xiàn)具有特異性，均不支持上述診斷。綜上，本研究報道的病例可明確診斷為PFBC（Fahr ?。?。

圖2 患者兒子的頭顱CT 圖像

圖3 患者兒子的一代測序驗證結果（SLC20A2:NM_006749:3 號外顯子:c.370G>A:p.G124R）

迄今為止共發(fā)現(xiàn)5 個與PFBC 相關的致病基因，分別為溶質載體家族20 成員2（SLC20A2）、血小板衍生生長因子受體β（PDGFRB）、血小板衍生生長因子亞基B（PDGFB）、XPR1、MYORG[5]，其中除MYORG 表現(xiàn)為隱形遺傳模式外，其余4 個致病基因均表現(xiàn)為顯性遺傳模式。SLC20A2 基因突變最常見[6]，可能是我國特發(fā)性基底節(jié)鈣化的主要致病基因，因此推薦將其作為首選篩查基因。攜帶相同SLC20A2 基因突變的患者，其顱腦CT 影像的鈣化特點以及臨床表現(xiàn)可能相似[5]。本例報道的患者其基因檢測結果為SLC20A2 基因3 號外顯子：c.370G＞A：p.G124R。該患者的頭顱CT 表現(xiàn)與其兒子相似，但該患者的鈣化范圍更廣，可能提示在遺傳基礎上病情可隨年齡而進展。SLC20A2 突變提示為常染色體顯性遺傳模式可能大，建議完善患者第三代家屬基因檢測，并繼續(xù)隨訪該家系中患者。

PFBC 進展緩慢，病程較長，在疾病早期無任何臨床癥狀，可不用藥，也沒有有效藥物或其他治療手段可以改善、延緩或阻止疾病的進展，目前只能對癥處理。對PFBC 致病基因及疾病機制的更深入研究或許可以帶來新的治療思路[7-8]。