李明珠，王文萍，金圣博

奧沙利鉑誘導(dǎo)的癌性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病率高達(dá)90.5%［1］，且病程持續(xù)時間長［2］，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及化療的連續(xù)性，其臨床表現(xiàn)為典型的“手套和襪子”感覺障礙，包括手和腳麻木、感覺異常、持續(xù)性自發(fā)疼痛和冷刺激過敏［3］，進(jìn)一步發(fā)展可限制患者的肢體活動，有嚴(yán)重的致殘性［4］。目前此病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，西藥治療以應(yīng)用止疼類藥物、抗抑郁類藥物、麻醉藥物［5］為主，但療效不佳且不良反應(yīng)較大，是臨床治療難題；而中醫(yī)外治法治療此病具有獨(dú)特優(yōu)勢，逐漸成為臨床研究熱點(diǎn)。本研究采用經(jīng)方黃芪桂枝五物湯制作的中藥封包聯(lián)合蠟療治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的輕中度癌性神經(jīng)病理性疼痛療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：奧沙利鉑化療后，表現(xiàn)為典型的“手套和襪子”神經(jīng)病變，出現(xiàn)以感覺為主的癥狀，包括燒灼感、麻木、麻痹、持續(xù)性的自發(fā)疼痛、痛覺過敏、寒冷刺激過敏、深淺感覺障礙（如痛溫覺、位置覺下降）［6］。疼痛程度依據(jù)疼痛數(shù)字評價量表（NRS）評估［7］，見表 1。

表1 疼痛數(shù)字評價量表Table 1 Numeric Rating Scale

中醫(yī)診斷：符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［8］“麻木”“不仁”“痛痹”等病，辨證分型為氣血不足、寒凝經(jīng)脈證，臨床表現(xiàn)為手足四肢疼痛較劇、遇冷則痛甚、麻木、不仁、畏寒肢冷，舌淡苔薄白，脈弦緊。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤患者經(jīng)過奧沙利鉑化療后（1年內(nèi)）明確診斷為化療后癌性神經(jīng)病理性疼痛；（2）輕中度疼痛患者；（3）體力狀況：KPS評分＞70分；（4）年齡24～70歲；（5）神清語明，對自身疼痛及一般狀況有正確判斷能力，且能配合評估疼痛及中醫(yī)癥狀；（6）同意接受試驗(yàn)治療方案并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有心、腦、腎嚴(yán)重合并癥的患者；（2）其他疾病相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛患者，如糖尿病周圍神經(jīng)病變；（3）存在手足感染破潰的患者；（4）對中藥外用藥物皮膚過敏的患者；（5）四肢部位存在惡性腫瘤或骨轉(zhuǎn)移、骨損傷的患者。

1.3 病例脫落、剔除、終止標(biāo)準(zhǔn) （1）依從性差，研究中不能配合按周期治療者；（2）治療觀察過程中出現(xiàn)皮膚嚴(yán)重過敏的患者；（3）病情突然發(fā)生劇烈變化，影響和干擾本研究結(jié)果的患者；（4）中途因不能耐受藥物原因或自身原因主動退出者。

1.4 一般資料 本研究為單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究，收集2018年2月—2019年2月遼寧省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科門診、住院部患者中明確診斷為奧沙利鉑誘導(dǎo)的輕中度癌性神經(jīng)病理性疼痛患者65例。按照就診順序及電腦隨機(jī)數(shù)字表法，以1∶1比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組32例和對照組33例。兩組患者性別、年齡、病程、疼痛程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。治療前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖等指標(biāo)均正常。治療前充分告知患者本人及其家屬相關(guān)事項(xiàng)，并讓其簽署知情同意書。本研究經(jīng)遼寧省腫瘤醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)通過。

1.5 方法

1.5.1 試驗(yàn)組 中藥封包配合蠟療聯(lián)合鹽酸度洛西?。ㄐ腊龠_(dá)，LILLYDELCARIBE，INC） 口服，30 mg/次，2次/d，治療21 d。具體操作：蠟療采用蠟餅法（重慶優(yōu)瑪智能蠟療系統(tǒng)YLLZ-180）包裹四肢至肘膝關(guān)節(jié)處，內(nèi)用中藥封包。根據(jù)“溫經(jīng)通絡(luò)法”，中藥封包采用黃芪桂枝五物湯（源自《金匱要略》：黃芪30 g、桂枝24 g、芍藥24 g、生姜50 g、大棗8枚）中五味藥物按原方（15∶12∶12∶25∶12）比例配比，使用破壁機(jī)研磨極細(xì)粉后（遼寧省腫瘤醫(yī)院制劑室委托加工），用38～40 ℃純凈水按照藥粉和水1∶3的比例混合均勻，使用紗布浸透藥液濕敷于四肢部位及手足表面包裹至肘膝關(guān)節(jié)處，外敷無菌無滲透性敷料（保鮮膜）封包后，外用1 cm石蠟餅包裹并用綁帶固定于肢體上，30 min/次，1次/d，上午進(jìn)行。

1.5.2 對照組 鹽酸度洛西汀口服30 mg/次，2次/d，治療21 d。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前和治療后分別檢測和記錄一次。

1.6.1 疼痛情況 采用NRS［7］結(jié)合問診，由研究人員和患者共同完成疼痛程度評估。疼痛緩解情況采用NRS和WHO疼痛療效評價［7］雙重判定的方法：（1）完全緩解：無疼痛感覺，NRS評分為0分；（2）部分緩解：痛感較前明顯減輕，日常生活、睡眠不受影響，NRS評分減少1/2～3/4；（3）輕度緩解：痛感較前減輕，但仍自覺有明顯痛感，NRS評分減少小于1/2；（4）無效：痛感與給藥前相比無變化，NRS評分無變化。

1.6.2 周圍神經(jīng)毒性分級 周圍神經(jīng)毒性診斷和分級參見美國國家癌癥研究所的一般毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE V3.0）2［9］，詳見表 3。

表2 兩組患者一般資料比較Table 2 Comparison of general information between two groups of patients

表3 美國國家癌癥研究所的一般毒性評價標(biāo)準(zhǔn)2Table 3 NCI -CTCAE V3.0.2

1.6.3 脛神經(jīng)和正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度（MCV）及感覺傳導(dǎo)速度（SCV） 室溫保持在23～26 ℃，患者平臥清醒狀態(tài)下電刺激脛神經(jīng)和正中神經(jīng)，使用肌電圖與誘發(fā)電位儀（上海諾誠，NeuroCare-C）檢測MCV和SCV［10］。脛神經(jīng)MCV（刺激點(diǎn)腘窩、記錄點(diǎn)廻短展肌），脛神經(jīng)SCV（刺激點(diǎn)足大趾，內(nèi)踝），正中神經(jīng)MCV（刺激點(diǎn)肘、記錄點(diǎn)姆短展?。猩窠?jīng)SCV（刺激點(diǎn)足中指，腕部）。

1.6.4 中醫(yī)癥狀評分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［11］評分，包括疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重5項(xiàng)，每項(xiàng)癥狀根據(jù)無、輕、中、重的臨床表現(xiàn)分為0～3分。

1.6.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采用ELISA法測定患者外周靜脈血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）水平，嚴(yán)格按照試劑使用說明進(jìn)行操作。

1.6.6 安全性指標(biāo) 治療前后查血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，凝血功能及心電圖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疼痛情況比較 治療前試驗(yàn)組和對照組NRS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組NRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組和對照組治療前后NRS評分組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。試驗(yàn)組疼痛緩解情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.547，P＜0.05，見表5）。

表4 兩組治療前后NRS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of mean NRS scores between two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后NRS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of mean NRS scores between two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 33 3.5±1.6 2.5±2.1a試驗(yàn)組 32 3.5±1.7 1.3±1.6a t值 0.216 -2.585 P值 0.887 0.012

表5 兩組疼痛緩解情況〔n（%）〕Table 5 Status of pain relief between two groups

2.2 兩組周圍神經(jīng)毒性分級比較 治療前試驗(yàn)組和對照組周圍神經(jīng)毒性分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.452，P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組周圍神經(jīng)毒性分級低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.048，P＜0.05）。試驗(yàn)組和對照組治療前后周圍神經(jīng)毒性分級組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.390、-4.767，P＜0.05，見表 6）。

2.3 兩組脛神經(jīng)和正中神經(jīng)MCV及SCV比較 治療前兩組脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV快于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV快于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表7）。

2.4 兩組中醫(yī)癥狀評分比較 治療前兩組中醫(yī)癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組和對照組治療前后疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重評分組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表8）。

表6 兩組治療前后周圍神經(jīng)毒性分級比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of peripheral neurotoxicity between two groups before and after treatment

表7 兩組治療前后脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV比較（±s，m/s）Table 7 Comparison of MCV and SCV between tibial nerve and median nerve between two groups before and after treatment

表7 兩組治療前后脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV比較（±s，m/s）Table 7 Comparison of MCV and SCV between tibial nerve and median nerve between two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；MCV=運(yùn)動傳導(dǎo)速度，SCV=感覺傳導(dǎo)速度

組別 例數(shù) 脛神經(jīng)MCV 脛神經(jīng)SCV 正中神經(jīng)MCV 正中神經(jīng)SCV治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 29.89±5.61 35.05±6.05a 29.82±5.71 34.89±6.13a 34.46±3.04 49.34±4.74a 39.48±2.69 47.96±3.31a試驗(yàn)組 32 30.77±4.17 39.35±5.37a 30.61±4.67 38.79±6.15a 34.12±4.04 54.02±3.74a 38.68±3.01 54.91±2.85a t值 -0.793 3.507 0.937 2.825 0.166 3.654 -0.602 6.480 P值 0.435 0.002 0.357 0.009 0.870 0.001 0.552 ＜0.001

表8 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）Table 8 Comparison of mean TCM symptom scores between two groups before and after treatment

表8 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）Table 8 Comparison of mean TCM symptom scores between two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 疼痛 麻木 畏寒肢冷 乏力 遇冷加重治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 2.85±0.75 1.82±0.41a 2.11±0.76 1.52±0.64a 1.74±0.52 1.73±0.54 2.23±1.11 1.53±0.78a 2.16±0.92 1.52±0.65a試驗(yàn)組 32 2.91±0.81 1.10±0.78a 2.17±0.82 0.30±0.66a 1.73±0.54 1.53±0.58a 2.16±1.16 0.47±0.51a 2.18±1.05 0.64±0.64a t值 -0.390 -5.478 -0.723 -8.618 -0.291 -4.641 0.667 6.463 0.864 5.498 P值 0.698 ＜0.001 0.473 ＜0.001 0.772 ＜0.001 0.791 ＜0.001 0.801 ＜0.001

2.5 兩組TNF-α、IL-1β水平比較 治療后試驗(yàn)組TNF-α、IL-1β水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表9）。

2.6 安全性指標(biāo) 治療后試驗(yàn)組有2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，對照組有3例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，升高均小于參考值2倍，不屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，其余未發(fā)現(xiàn)血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、凝血功能、心電圖等方面異常，均沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

奧沙利鉑誘導(dǎo)的輕中度癌性神經(jīng)病理性疼痛為難治性疾病，發(fā)病機(jī)制有多種理論：離子通道學(xué)說、軸突神經(jīng)病變學(xué)說、中樞神經(jīng)敏化學(xué)說、神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說［5］等，均與外周神經(jīng)損傷相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因與“虛”“寒”“痹”相關(guān)，其中單一或多個因素同時致病?；熕幬镌谥嗅t(yī)學(xué)上被認(rèn)為是邪毒之品，腫瘤患者素本體虛，化療藥物損傷機(jī)體正氣，更使陰陽氣血虧損，陽氣損傷則溫煦不足，氣血運(yùn)行不暢，不能達(dá)于肢端四末；陰血內(nèi)虛則不能充盈血脈，因此遇寒更會使?fàn)I血凝滯，導(dǎo)致手足及肢端疼痛、麻木不仁，中醫(yī)根據(jù)其疼痛、麻木、遇冷加重、畏寒肢冷、感覺障礙等臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“麻木”“不仁”“絡(luò)病”“痛痹證”等病癥的范疇，治療此病以溫陽通絡(luò)除痹為原則?！督饏T要略》中記載“血痹陰陽俱虛，寸口關(guān)上微，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，本方中黃芪、桂枝益氣溫陽以通絡(luò)，芍藥養(yǎng)陰緩急以止痛，生姜、大棗既可調(diào)營衛(wèi)又可散風(fēng)寒，多藥合用可增加血液循環(huán)、通絡(luò)除痹止痛，與此病氣血虧虛、寒凝阻滯的病機(jī)相合，全方配伍，既可益氣溫陽通絡(luò)以止痛，又可散寒通脈來祛邪。而蠟療屬于接熨法的一種，《本草綱目》云“用蠟二斤，于悉羅中熔，捏作一兜鍪，可合腦大小，搭頭致額，其病立止也”，主治關(guān)節(jié)強(qiáng)直冷痛，肢體風(fēng)寒濕痹?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯能顯著提高奧沙利鉑損傷模型大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度［12］及減輕神經(jīng)髓鞘的病理形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的病變［13］，縮短病變持續(xù)時間，減輕疼痛過敏［14］?，F(xiàn)代研究表明蠟療可改善血液循環(huán)，對疼痛、功能障礙和神經(jīng)修復(fù)有一定的效果［15-16］。本研究將兩者結(jié)合其顯著優(yōu)勢在于，蠟餅覆蓋于熨藥時，可使局部形成封閉狀態(tài)，凝固后仍可在70～80 min保持40～48 ℃，同時溫?zé)岜匦Ч己茫?7］，促進(jìn)經(jīng)皮滲透吸收，加強(qiáng)有效成分持續(xù)滲入，發(fā)揮中藥的功效，使患者手足四肢得到雙重治療作用，避免口服中藥的消化道反應(yīng)，達(dá)到治療疾病的目的。

表9 兩組治療后TNF-α、IL-1β水平比較（±s）Table 9 Comparison of mean TNF-α and IL-1β levels between two groups after treatment

表9 兩組治療后TNF-α、IL-1β水平比較（±s）Table 9 Comparison of mean TNF-α and IL-1β levels between two groups after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1β=白介素1β

組別 例數(shù) T N F-α（f m o l/m l）I L-1 β（n g/L）對照組 3 3 2.5 5±0.2 7 1.4 2±0.1 4試驗(yàn)組 3 2 1.5 3±0.2 9 0.9 0±0.0 9 t值 -1 4.6 3 4 -1 8.0 3 5 P值 ＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組疼痛緩解情況優(yōu)于對照組、周圍神經(jīng)毒性分級低于對照組，試驗(yàn)組脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV快于對照組，與肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測能夠早期發(fā)現(xiàn)此病的研究結(jié)果［18］一致，試驗(yàn)組疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重評分低于對照組，TNF-α、IL-1β水平低于對照組，與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放的TNF-α，IL-1β在此病發(fā)展中起著重要的作用［19］，而當(dāng)神經(jīng)損傷時表達(dá)明顯升高［20-21］的研究相符合，進(jìn)一步肯定了此治療方法對于神經(jīng)修復(fù)及各炎性因子的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，中藥封包聯(lián)合蠟療治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的輕中度癌性神經(jīng)病理性疼痛療效確切，可有效緩解疼痛，改善周圍神經(jīng)毒性分級，提高脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的MCV、SCV，降低中醫(yī)癥狀評分及TNF-α、IL-1β水平，且安全性良好。

作者貢獻(xiàn)：李明珠進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理，撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；王文萍進(jìn)行研究設(shè)計(jì)和指導(dǎo)并對文章負(fù)責(zé)；金圣博進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、論文整理與修改并對文章負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。