韓坤元，鄭揚，朱材忠，周曉莉，林儒崢，謝屏東

本研究價值：

血清前白蛋白是營養(yǎng)和炎性狀態(tài)的標志物，血清前白蛋白水平低與冠心病預后不良有關(guān)。然而，血清前白蛋白水平對急性心力衰竭（AHF）患者的預后價值尚未確定。

韓坤元等研究發(fā)現(xiàn)，入院時較低的血清前白蛋白水平可能與心臟重癥監(jiān)護病房接受治療的AHF患者的長期不良預后（全因死亡、再入院）有關(guān)。因此檢測入院時的血清前白蛋白水平非常必要。

住院治療的心力衰竭患者可出現(xiàn)營養(yǎng)攝入減少、分解代謝活性增加、肝臟合成減少和慢性炎癥，這些均與不良預后密切相關(guān)［1］。臨床上有一些指標可以評估心力衰竭患者的營養(yǎng)狀況，包括血清白蛋白和體質(zhì)指數(shù)（BMI）［2］。然而，急性心力衰竭（AHF）患者BMI常受液體過載狀態(tài)的影響，相比之下，生化指標能更客觀地評估患者營養(yǎng)狀態(tài)，并能早期識別營養(yǎng)不良［3］。目前廣泛使用的評估營養(yǎng)不良的生化指標是血清白蛋白、總膽固醇和淋巴細胞計數(shù)，但這些指標對營養(yǎng)變化不太敏感［4］。研究發(fā)現(xiàn)，血清前白蛋白對營養(yǎng)評估和多種環(huán)境中風險分層的價值較高，包括重癥監(jiān)護病房、血液透析患者［5］。此外，前白蛋白是一種負性急性期蛋白，其合成在炎性環(huán)境中被抑制，由于前白蛋白的平均t1/2比白蛋白短，因此可以更準確地估計患者的營養(yǎng)和炎癥狀態(tài)［6］。有研究表明，在住院治療的心力衰竭患者中，出院時低前白蛋白水平與較高的短期死亡率相關(guān)［7］。然而，前白蛋白水平對AHF患者的預后價值尚未確定，特別是在重癥監(jiān)護環(huán)境中。因此，本研究旨在闡明心臟重癥監(jiān)護病房中AHF患者入院時血清前白蛋白水平與長期預后之間的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2014年1月—2017年2月海南省人民醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護病房的322例AHF患者，AHF定義參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［8］，AHF的診斷參照《急性心力衰竭診斷和治療指南》［9］?；颊呷朐簳r紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ級、Ⅳ級。排除入院時未檢測血清前白蛋白、有急性冠脈綜合征、既往明確惡性腫瘤、近期手術(shù)（指入院的最后1個月內(nèi)）或近期創(chuàng)傷（共136例）的患者，最終納入186例患者。本研究符合赫爾辛基宣言，經(jīng)海南省人民醫(yī)院的倫理委員會批準。

1.2 一般資料收集 入院后患者禁食8 h以上，24 h內(nèi)收集其外周靜脈血樣。使用免疫比濁法（雅培C16000全自動生化分析儀）檢測血清前白蛋白水平，試劑廠家提供的參考值為14.0 mg/dl。同時收集其他一般資料，包括患者年齡、性別、既往病史、超聲心動圖參數(shù)、心率、血壓、血鈉、血紅蛋白、C反應蛋白、總膽紅素、白細胞計數(shù)、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、B型腦鈉肽、血尿素氮、血肌酐。

1.3 隨訪 從患者入住心臟重癥監(jiān)護病房當天開始隨訪，數(shù)據(jù)來自門診定期隨診記錄以及電話問詢記錄（隨訪頻率為1次/月）。隨訪的主要終點是全因死亡（包括住院和出院后），復合終點是由于AHF發(fā)作引起的全因死亡或再入院。隨訪截止日期為2019年2月。

1.4 分組 根據(jù)血清前白蛋白參考值，將患者分為血清前白蛋白＞14.0 mg/dl組（119例）和血清前白蛋白≤14.0 mg/dl組（67例），比較兩組患者一般資料，全因死亡、復合終點發(fā)生率，分析全因死亡和復合終點的影響因素。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并通過Log-rank檢驗評估生存曲線之間的差異。采用多因素Cox回歸分析探討AHF患者發(fā)生全因死亡和復合終點的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、既往病史、超聲心動圖參數(shù)、心率、收縮壓、舒張壓、血鈉、血紅蛋白、總膽紅素、白細胞計數(shù)、尿酸、B型腦鈉肽、血尿素氮、血肌酐比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者C反應蛋白、總膽固醇、三酰甘油比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者全因死亡、復合終點發(fā)生率比較 血清前白蛋白≤14.0 mg/dl組患者全因死亡、復合終點發(fā)生率高于血清前白蛋白＞14.0 mg/dl組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者全因死亡和復合終點的生存曲線 兩組患者全因死亡（χ2=28.324，P＜0.001，見圖1A）、復合終點（χ2=10.273，P=0.002，見圖1B）的生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義。

2.4 AHF患者發(fā)生全因死亡和復合終點影響因素的多因素Cox回歸分析 以全因死亡（賦值：死亡=1，存活=0）、復合終點（賦值：是=1，否=0）為因變量，以C反應蛋白（賦值：實測值）、總膽固醇（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、血清前白蛋白≤14.0 mg/dl情況（賦值：是=1，否=0）為自變量，進行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示：血清前白蛋白≤14.0 mg/dl與AHF患者發(fā)生全因死亡和復合終點有關(guān)（P＜0.05，見表 3）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data of admission serum prealbumin＞14.0 mg/dl and≤14.0 mg/dl groups

圖1 兩組患者全因死亡和復合終點的生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of all-cause death and composite endpoints in both groups

表2 兩組患者全因死亡、復合終點發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of incidence rates of all-cause death and composite endpoints between the two groups

表3 急性心力衰竭患者發(fā)生全因死亡和復合終點影響因素的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of the factors associated with all-cause death and composite endpoints in patients with acute heart failure with the Cox proportional hazard model

3 討論

心力衰竭是心血管疾病死亡的最重要原因，嚴重危害人們的健康，而住院治療的AHF患者中，營養(yǎng)狀態(tài)也是影響其預后的關(guān)鍵因素之一。血清前白蛋白是一種同源三聚體蛋白，攜帶甲狀腺激素和視黃醇，是一種快速轉(zhuǎn)換的內(nèi)臟蛋白，被認為反映了全身氮代謝狀態(tài)和快速轉(zhuǎn)換蛋白的代謝氮庫［5］。ANCION等［10］研究顯示，出院時血清前白蛋白平均水平低于16 mg/dl的心力衰竭患者病死率較高。此外，GOTSMAN等［11］研究顯示，出院時血清前白蛋白水平低于入院時血清前白蛋白水平的心力衰竭患者，心血管事件發(fā)生率較高。關(guān)于血清前白蛋白與冠心病及冠狀動脈病變程度的研究較多，但關(guān)于心力衰竭患者不良預后的研究較少。本研究回顧性分析了血清前白蛋白水平對心臟重癥監(jiān)護病房AHF患者長期預后的影響。

本研究結(jié)果顯示：入院時低血清前白蛋白水平（≤14.0 mg/dl）與更高的全因死亡和復合終點發(fā)生率獨立相關(guān)。WATANABE等［12］的一項研究也表明，出院時血清前白蛋白水平低的患者全因死亡率顯著增加。LI等［13］納入514例患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，出院時血清前白蛋白較低患者有明顯的AHF再入院風險。因此，低血清前蛋白水平可能是預測AHF患者全因死亡、再入院的一個有效指標。

BMI并不區(qū)分脂肪和非脂肪的含量，是評估營養(yǎng)不良的一個非常滯后的指標［14］。在水化過度的臨床條件下，如AHF的急性階段，BMI可能難以發(fā)揮作用［15］。此外，入院時準確測量BMI對NYHA心功能分級Ⅳ級的AHF患者來說是非常困難的。血清前白蛋白目前是廣泛使用的營養(yǎng)不良的生化標志物，其t1/2短、身體儲備量小和對患者水化狀態(tài)的敏感性低有助于其檢測早期營養(yǎng)不良［16］。營養(yǎng)不良的早期診斷是評價和管理AHF患者的一個重要問題。對營養(yǎng)不良的AHF患者進行營養(yǎng)治療（如通過低蛋白水平檢測）需要額外的干預研究，以證明其對生活質(zhì)量和預后的影響，這是未來研究改善AHF患者管理的重要方向。

本研究結(jié)果顯示，血清前白蛋白和C反應蛋白有關(guān)。目前臨床醫(yī)生已經(jīng)認識到全身炎性反應在AHF發(fā)病機制中起重要作用［17］。盡管引起全身炎性反應的因素尚不清楚，但單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞活化及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腸道細菌易位增強可能是其影響因素［18］。前白蛋白是一種負急性期蛋白，其合成在炎性環(huán)境中受到抑制，在炎性環(huán)境中，細胞因子刺激肝臟產(chǎn)生C反應蛋白和其他急性期蛋白［16］。炎性狀態(tài)下血管通透性增加和蛋白質(zhì)丟失也是導致血清前白蛋白水平降低的原因之一［19］。急性期的血清前白蛋白水平可能無法準確反映AHF患者的營養(yǎng)狀況。

綜上所述，入院時較低的血清前白蛋白水平可能與心臟重癥監(jiān)護病房接受治療的AHF患者的長期不良預后有關(guān)。檢測入院時的血清前白蛋白水平可能有助于急性期監(jiān)護環(huán)境下的AHF患者的風險分層。

作者貢獻：韓坤元進行文章的構(gòu)思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文并進行論文的修訂，對文章整體負責、監(jiān)督管理；鄭揚、林儒崢進行數(shù)據(jù)收集；朱材忠、謝屏東進行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、結(jié)果的分析與解釋；韓坤元、周曉莉負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。