丁雪萍，雍先毅，任周明，樂 添，馬千里，張許燕，姚 葦，呂 蘭，陳忠華，姚 娟，蘇旭紅，張 琪，張永巍，劉建民

隨著人口老齡化，腦卒中已成為我國居民死亡的首位原因，且具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率等特點，給社會及家庭、個人帶來沉重的負擔。目前急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）最有效的治療為超早期靜脈溶栓挽救缺血半暗帶恢復血流，國內(nèi)外指南均推薦AIS靜脈溶栓黃金時間窗為發(fā)病4.5 h內(nèi)［1-2］，且研究提示越早溶栓，效果越好，并發(fā)癥越少［3-4］。海寧市人民醫(yī)院2012年開始應用重組人組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）靜脈溶栓治療，前期入院至靜脈溶栓用藥時間（door-to-needle time，DNT）均超過國際國內(nèi)目標值（60 min）［5-8］，2018年3月本院在高級卒中中心建設過程中，通過優(yōu)化靜脈溶栓流程，取得較好成效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年11月—2018年11月海寧市人民醫(yī)院收治的AIS患者186例為研究對象，納入標準：（1）根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》［9］確診為 AIS患者；（2）年齡 ＞18歲；（3）腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，且比較嚴重〔美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分

本研究創(chuàng)新點：

海寧市人民醫(yī)院為縣級市醫(yī)院，為爭創(chuàng)國家腦防委高級卒中中心，和上海長海醫(yī)院劉建民教授團隊合作，實地技術幫扶，在短期內(nèi)取得了顯著效果。本研究結(jié)果提示，優(yōu)化靜脈溶栓流程可以有效縮短急性缺血性腦卒中（AIS）患者入院至靜脈溶栓用藥時間（DNT），并有助于DNT達標控制在60 min內(nèi)，明顯增加患者靜脈溶栓率及成功率，但未增加溶栓出血的風險，且遠期預后更好，值得推廣。在全國腦卒中救治過程中，縣級醫(yī)院分布廣，技術相對三級甲等醫(yī)院薄弱尤其在介入治療方面。借助技術成熟的專家團隊實地有針對性的幫扶，能更快帶動縣級醫(yī)院技術水平短期內(nèi)提升且有利于流程改進，使當?shù)鼗颊攉@益?！?分或NIHSS評分＜4分但功能損害嚴重，影響日常工作生活〕；（4）發(fā)病在4.5 h以內(nèi)，后循環(huán)可延長至12 h，顱腦CT已排除顱內(nèi)出血；（5）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）既往有出血史，合并有嚴重心、肝、腎功能不全；（2）已口服抗凝藥，且國際標準化比值（INR）＞1.7；48 h內(nèi)接受過肝素治療〔活化部分凝血酶時間（APTT）超出參考范圍〕；（3）血小板計數(shù)＜100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L（50 mg/L）；（4）處理后的收縮壓＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞100 mm Hg；（5）妊娠期；（6）拒絕接受rt-PA靜脈溶栓治療。根據(jù)時間進行分組，2015年11月—2018年3月患者采用常規(guī)溶栓流程為常規(guī)組，共入組97例，其中男54例、女43例，年齡39～93歲，平均年齡（68.3±12.5）歲；2018年4—11月患者接受優(yōu)化靜脈溶栓流程為優(yōu)化組，共入組89例，其中男51例、女38例，年齡41～95歲，平均年齡（70.3±11.4）歲。本研究獲得了海寧市人民醫(yī)院倫理委員會的審批同意，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 記錄患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、既往史〔高血壓、糖尿病、既往AIS/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、心房顫動〕、入院時TOAST分型（trial of acute stroke treatment）、入院時 NIHSS評分［10］。記錄患者發(fā)病至就診時間（onset-to-door，OTD）（即患者發(fā)病到患者到達醫(yī)院就診的時間）、入院至CT檢查時間（door-to-imaging，DTI）（即患者就診到完成顱腦CT檢查的時間）、入院至化驗檢驗時間（door-tolaboratory，DTL）（即患者就診到抽血送檢化驗的時間）、DNT（即患者就診到靜脈溶栓藥物開始使用時間）、溶栓距發(fā)病時間（TP_WINDOW）（即患者發(fā)病到靜脈溶栓藥物開始使用時間）、癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH） 發(fā) 生 率，sICH采 用ECASSⅡ標準［11］：溶栓治療后36 h內(nèi)顱腦CT檢查顯示大腦任何部位的出血導致臨床癥狀惡化，且NIHSS評分升高≥4分。

1.3 早期有效性和安全性評估 入院時、溶栓24 h及出院時評價NIHSS評分，根據(jù)患者溶栓24 h NIHSS評分減少是否≥4分或神經(jīng)功能缺損癥狀完全消失評價患者的早期療效，ΔNIHSS評分=入院時NIHSS評分-溶栓24 h NIHSS評分，ΔNIHSS評分≥4分為有效［3］。出院后3個月臨床結(jié)局采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）［12］評定，mRS評分總分為0～6分，mRS評分0～2分為預后良好，mRS評分3～6分為預后不良。

1.4 溶栓流程 本院于2015年11月獲得了中國卒中學會頒發(fā)的“卒中中心”授牌，成立了AIS救治小組及綠色通道管理小組。該小組成員來自急診內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、檢驗科、放射科、重癥醫(yī)學科。AIS綠色通道常規(guī)具體流程如下：急診醫(yī)師懷疑AIS患者，讓患者家屬排隊自行掛號，首診醫(yī)師先詳細詢問病史，然后開具相關的抽血化驗單及心電圖、顱腦CT等申請單，讓家屬排隊繳費后送血標本至檢驗科，隨后護送患者行顱腦CT等檢查。全部相關檢查結(jié)果出來后，聯(lián)系神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師急會診，由神經(jīng)內(nèi)科會診醫(yī)師與家屬溝通病情，告知溶栓風險，經(jīng)家屬同意并簽署溶栓知情同意書，轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科病房給予rt-PA靜脈溶栓治療。按上述流程，各時間點無法控制，DNT明顯較長，溶栓率低，綠色通道效果不明顯。因AIS高發(fā)越來越受國家層面重視，國家腦防委出臺一系列政策，成立了相關診治標準，為創(chuàng)建腦防委基層醫(yī)院高級卒中中心，本院由“一把手”親自牽頭自2018年3月與上海長海醫(yī)院劉建民教授團隊合作，深入幫扶，對原綠色通道流程進行改進升級，主要包括：懷疑AIS的患者直接進入AIS綠色通道；設立AIS先診療后付費，詳見圖1。

檢查化驗均蓋有AIS綠色通道專用章，專人負責抽血、送化驗、送顱腦CT檢查，無須排隊；在急診先使用備用的rt-PA靜脈溶栓藥物；患者再轉(zhuǎn)至病房。同時也成立由院長和分管院長擔任組長的質(zhì)控小組，由醫(yī)務科負責，設立AIS綠色通道質(zhì)控表，監(jiān)控重點時間節(jié)點：OTD、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師到達急診時間、DTI、DTL、DNT等。質(zhì)控小組成員定期對進入綠色通道的病例進行匯總，開質(zhì)控會議，對存在的問題進行原因分析，提出整改意見，做到持續(xù)質(zhì)量改進。

圖1 AIS綠色通道救治流程圖Figure 1 Flow chart of green pathway for rescuing acute ischemic stroke in hospital

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較成組t檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般基線情況比較 常規(guī)組與優(yōu)化組患者性別、年齡、吸煙率、飲酒率、高血壓、糖尿病、既往AIS/TIA、心房顫動發(fā)生率、TOSAT分型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；優(yōu)化組入院時NIHSS評分低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者主要觀察指標比較 常規(guī)組與優(yōu)化組患者OTD、sICH發(fā)生率、有效率、出院時NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；優(yōu)化組患者DTI、DTL、DNT、TP_WINDOW、出院后3個月mRS評分低于常規(guī)組，DNT＜60 min所占比例高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

3 討論

AIS救治的關鍵在于盡早恢復可挽救的缺血半暗帶的血液供應，但這有時間依賴性，有治療時間窗的限制。DNT是體現(xiàn)卒中中心救治水平及醫(yī)院綜合實力的一項重要指標，如何縮短DNT成為各級卒中中心重要目標［13］。從原國家衛(wèi)計委到省卒中質(zhì)控中心均要求各級卒中中心積極建立更加高效的AIS綠色通道，并明確提出各時間截點的范圍［14-15］。美國心臟病學會/腦卒中委員會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南推薦，應將DNT控制在60 min以內(nèi)，但只有少數(shù)患者能在此時間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療［6］。研究顯示，美國2003—2009年共有25 504例患者接受靜脈溶栓治療，但DNT≤60 min只占26.6%，而優(yōu)化靜脈溶栓流程后，入院后60 min內(nèi)接受靜脈溶栓治療達86%［12］。且最新2018年AHA/ASA腦卒中指南推薦≥50%的患者在1 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療作為首要DNT目標；≥50%的患者在45 min內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療作為次要DNT目標［2］。由此可見，國際上已經(jīng)將縮短DNT、提高靜脈溶栓治療率提高到更加重要的地位。但是在臨床工作中AIS患者延誤靜脈溶栓治療因素眾多，因此建立并且優(yōu)化、完善AIS綠色通道流程，顯得極為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化靜脈溶栓流程后，常規(guī)組與優(yōu)化組患者OTD、sICH發(fā)生率、有效率、出院時NIHSS評分比較無差異；優(yōu)化組患者DTI、DTL、DNT、TP_WINDOW、出院后3個月mRS評分低于常規(guī)組，尤其DNT下降明顯，DNT＜60 min所占比例由38.1%提升至94.4%，且TP_WINDOW優(yōu)化組明顯縮短，提示發(fā)病至用藥更快捷，患者更早得到治療。

表1 兩組患者一般基線情況比較Table 1 Comparison of baseline clinical data between two groups

表2 兩組患者主要觀察指標比較Table 2 Comparison of main observation indices between two groups

DNT是國內(nèi)外評估AIS溶栓質(zhì)量的主要標準之一。據(jù)統(tǒng)計，在美國AIS靜脈溶栓治療的平均DNT為75 min，多個國家多中心統(tǒng)計AIS靜脈溶栓治療的平均DNT為65 min［5，16］。國外最新研究顯示，芬蘭赫爾辛基模式的中位DNT為20 min，94%在60 min內(nèi)［17］。而我國十一五期間國家卒中登記數(shù)據(jù)庫（CNSR）研究顯示，DNT平均為116 min，中位數(shù)為115 min［18］，提示我國AIS患者的DNT有待提升。上海長海醫(yī)院腦血管病中心成立后，積極改善靜脈溶栓治療流程，通過時間管理對AIS患者急性救治效果顯著，明顯縮短DNT時間，目前DNT中位數(shù)從50 min降至38 min［19］。本研究結(jié)果提示，優(yōu)化組DNT明顯短于常規(guī)組，同時發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后sICH發(fā)生率及出院時NIHSS評分無差異，說明兩組患者sICH不良反應和近期治療效果無差異。但兩組出院后3個月mRS評分有差異，說明兩組遠期預后有差異，優(yōu)化組遠期預后更佳。這與國外的成功經(jīng)驗相同［12，20］。

當前，多學科交叉協(xié)作治療是臨床工作的新趨勢，使傳統(tǒng)的個人經(jīng)驗性醫(yī)療模式轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代化團隊協(xié)作標準化模式（multidisciplinary team，MDT）［21-22］。建立卒中中心，開展AIS靜脈溶栓標準化診療管理，不僅是神經(jīng)內(nèi)科的工作，而且涉及神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、急診科、放射科、檢驗科、藥劑科及醫(yī)務科、財務科、總務科等行政后勤部門。這就要求所有相關科室、部門積極參與，突破科室間障礙，使流程更加順暢。本院將AIS患者的救治設為“一把手工程”，整合協(xié)調(diào)各個科室力量，醫(yī)務科監(jiān)督質(zhì)控，對各流程不斷優(yōu)化，不斷持續(xù)質(zhì)量改進，努力縮短DNT，明顯低于國內(nèi)報道的DNT平均值［18］。本研究特色為：建立AIS MDT團隊；建立綠色通道，患者優(yōu)先診治、檢查和出報告，減少排隊等候時間；設立專業(yè)溶栓小組包括醫(yī)師護士，24 h隨時待命；對進入靜脈溶栓治療流程的患者，護士按路徑迅速完成靜脈溶栓治療前處置，不必等待醫(yī)師的書面醫(yī)囑；先診療后付費，保證各環(huán)節(jié)無縫銜接。從懷疑患者需靜脈溶栓治療開始，溶栓小組醫(yī)師全程陪同，隨時與家屬溝通，縮短了家屬簽署知情同意書的時間，使得患者接受溶栓的比例明顯提高，遠期預后更佳，明顯提高了醫(yī)療質(zhì)量，贏得口碑，獲得了肯定。

但仍有障礙，目前我國民眾的健康意識普遍不高，很多患者趕到醫(yī)院就診時大多發(fā)病超過3 h甚至4.5 h，給AIS的超急性期靜脈溶栓治療帶來極大的挑戰(zhàn)。下一步可以從以下做努力：（1）借助政府、醫(yī)療機構等平臺，平時加大對腦卒中知識的宣傳力度，讓更多的民眾了解腦卒中，一旦出現(xiàn)疑似癥狀，立即就診，盡量減少院前時間延誤［23-24］。（2）繼續(xù)探討如何進一步縮短院內(nèi)DNT的同時，將探討如何減少院外的延誤，如建立卒中診療微信群、溶栓地圖分布、加強社區(qū)腦卒中教育宣傳、加強為鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院腦卒中識別及靜脈溶栓知識培訓等。相信隨著國家對AIS防治工作的重視以及居民AIS健康意識的提高，AIS綠色通道的優(yōu)化能夠讓更多的AIS患者及時接受靜脈溶栓治療，減少殘疾，早日回歸社會。

綜上所述，本結(jié)果表明，通過腦防委高級卒中示范中心的傳幫帶，優(yōu)化靜脈溶栓治療流程，能夠明顯縮短溶栓前院內(nèi)延誤，縮短DNT，增加時間窗內(nèi)患者的溶栓比例，為更多AIS患者帶來最有效救治的機會，且影響患者遠期預后，值得借鑒。但本研究尚存在不足：數(shù)據(jù)為單中心研究，總樣本量小、觀察指標偏少、觀察時間短，因此值得擴大樣本量的多中心聯(lián)合的隨機對照研究來進一步驗證。

作者貢獻：丁雪萍、張永巍、劉建民進行文章的構思與設計；丁雪萍進行研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，撰寫論文；任周明、張許燕、姚葦進行數(shù)據(jù)收集；雍先毅、樂添、馬千里進行數(shù)據(jù)整理；丁雪萍、呂蘭、姚娟、蘇旭紅進行急診流程修訂；陳忠華進行影像分析；丁雪萍、張琪、張永巍進行結(jié)果的分析與解釋；張永巍進行論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校；劉建民對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。