黎夢(mèng)媛 陳 春

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 麻醉科，湖北 宜昌 443003)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是體外循環(huán)下心臟術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為7%～45%[1]，院內(nèi)死亡率高達(dá)40%[2]。因此，早期干預(yù)防治術(shù)后AKI，具有重要的臨床意義。右美托咪定(下文簡(jiǎn)稱“右美”)是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用[3]。右美于2000年上市，因其對(duì)呼吸抑制作用弱、α2受體選擇性高、穩(wěn)定性好，被廣泛應(yīng)用于重癥患者的鎮(zhèn)靜及麻醉的輔助用藥。研究發(fā)現(xiàn)，右美在心、腦、腎等器官保護(hù)方面也有一定優(yōu)勢(shì)[4-6]。但右美能否預(yù)防體外循環(huán)術(shù)后AKI的發(fā)生，目前尚缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)右美對(duì)預(yù)防體外循環(huán)下心臟術(shù)后AKI的有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)；②研究對(duì)象：>18歲的患者，擇期行體外循環(huán)下心臟手術(shù)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予右美托咪定，對(duì)照組給予安慰劑；④結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后發(fā)生AKI的情況為主要結(jié)局指標(biāo)，機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間及死亡情況為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①急診手術(shù)；②伴有嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；③長(zhǎng)期慢性阻塞性肺疾??；④研究的結(jié)局指標(biāo)未提及AKI；⑤評(píng)論、會(huì)議類及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EBSCO、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、超星數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期截止2019年2月。英文檢索詞包括“dexmedetomidine”、“cardiac surgery”、“heart surgery”、“kidney”、“renal”、“AKI”等。中文檢索詞包括右美托咪定、心臟手術(shù)、體外循環(huán)、急性腎損傷、腎功能、隨機(jī)對(duì)照等。語(yǔ)種限定為中文或英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，進(jìn)一步閱讀全文，排除不合格文獻(xiàn)。兩位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)資料提取，提取內(nèi)容主要包括：①研究題目、第一作者、收錄雜志及時(shí)間等；②研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；③試驗(yàn)組與對(duì)照組基本統(tǒng)計(jì)學(xué)特征：樣本量、手術(shù)類型、AKI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等；④干預(yù)措施：給藥劑量及時(shí)間；⑤結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后AKI例數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間、死亡例數(shù)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。對(duì)于二分類資料，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；對(duì)于連續(xù)性資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。用I2判斷納入研究異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間不存在明顯的異質(zhì)性(P>0.05且I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)142篇，閱讀題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文后，共納入8篇文獻(xiàn)[7-14]，其中中文1篇，外文7篇，共1 043名患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：CABG：冠脈旁路移植術(shù)；KDIGO：改善全球腎臟病預(yù)后組織標(biāo)準(zhǔn)；RIFLE：危險(xiǎn)(Risk)、損傷(Injury )、衰竭(Failure)、腎功能喪失(Loss)、終末期腎病(ESRD)五個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；AKIN：急性腎損傷國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的8項(xiàng)RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總體評(píng)價(jià)見圖2。8項(xiàng)RCTs均采用隨機(jī)序列生成；其中6項(xiàng)采用雙盲，1項(xiàng)未明確提及施盲方法，1項(xiàng)未采用盲法；所有文獻(xiàn)無明確的選擇性報(bào)道。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后AKI發(fā)生情況

共8項(xiàng)RCTs[7-14](n=1 043)提及了術(shù)后AKI的發(fā)生情況，所有研究患者術(shù)后AKI的發(fā)生率16.97%(右美組，67/523；對(duì)照組，110/520)。各研究間異質(zhì)性偏低(P=0.41，I2=2%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，右美可減少體外循環(huán)術(shù)后AKI的發(fā)生(OR=0.53；95% CI：0.37～0.74；P=0.000 3)。從右美輸注時(shí)間和手術(shù)類型兩個(gè)方面進(jìn)行亞組分析，僅術(shù)中輸注右美并不能減少術(shù)后AKI的發(fā)生(P=0.08)；單純冠脈旁路移植術(shù)中右美組AKI發(fā)生并無明顯降低(P=1)，這可能與樣本量過少及文獻(xiàn)質(zhì)量有關(guān)?？傮w結(jié)果顯示亞組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3和圖4。

2.3.2 機(jī)械通氣時(shí)間

共5項(xiàng)RCTs[8,9,11,12,14]報(bào)道了圍術(shù)期機(jī)械通氣時(shí)間，各研究間異質(zhì)性較高(P=0.000 2，I2=79%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組機(jī)械通氣時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.44；95% CI：-2.08～1.20；P=0.60)，見圖5。

2.3.3 術(shù)后ICU停留時(shí)間

共4項(xiàng)RCTs[9,11-13]報(bào)道了術(shù)后ICU停留時(shí)間，各研究間異質(zhì)性偏低(P=0.38，I2=5%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組ICU停留時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.04；95% CI：-2.42～0.35；P=0.14)，見圖6。

2.3.4 住院時(shí)間

共3項(xiàng)RCTs[9,11,12]報(bào)道了患者住院時(shí)間，各研究間異質(zhì)性較高(P=0.03，I2=68%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.41；95% CI ：-1.38～0.57；P=0.42)，見圖7。

2.3.5 術(shù)后死亡情況

共4項(xiàng)RCTs[9-11,13]提及了術(shù)后死亡情況，各研究間異質(zhì)性偏低(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后死亡情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.33；95% CI：0.10～1.11；P=0.07)，見圖8。

3 討論

本研究納入8個(gè)RCTs，共1 043名擇期行體外循環(huán)下心臟手術(shù)的患者，結(jié)果顯示右美組能夠明顯減少術(shù)后AKI的發(fā)生，但在機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間、死亡情況等方面與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

AKI是心臟術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，并且AKI的發(fā)生往往與機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間延長(zhǎng)及死亡率增加息息相關(guān)。體外循環(huán)所致AKI常常是多因素作用所致，如缺血再灌注損傷、全身性炎癥反應(yīng)、有形血細(xì)胞破裂碎片致腎小管堵塞、組織低灌注、體循環(huán)期間嚴(yán)重低氧、血液流變學(xué)的改變、大劑量血管活性藥的使用、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等均可能加重腎功能損害[15-18]。右美由于其抗炎和中樞抗交感作用，在腎臟保護(hù)方面具有較大的潛力。Gu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，右美可以改善腎臟缺血后的腎小管結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)。Jo等[20]對(duì)29名擇期行先天性心臟手術(shù)的患兒進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期右美的使用可以減少術(shù)后AKI的發(fā)生，并抑制腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)的下降。王曉軍等[21]認(rèn)為右美可幫助心臟瓣膜置換術(shù)患者的術(shù)后血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、血清胱抑素-C、GFR等指標(biāo)更快的恢復(fù)至術(shù)前水平，對(duì)腎臟發(fā)揮一定的保護(hù)作用。

傳統(tǒng)而經(jīng)典的腎功能檢測(cè)指標(biāo)有SCr、BUN、GFR、尿量等，但這些傳統(tǒng)指標(biāo)的升高往往滯后于AKI 48 h以上[22]，這使得醫(yī)生對(duì)AKI的早期干預(yù)滯后，甚至延誤治療。新型指標(biāo)如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，在正常腎臟組織中僅以極低水平表達(dá)或者不表達(dá)，當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)或上皮細(xì)胞受到損傷性刺激時(shí)才被誘導(dǎo)而發(fā)生高表達(dá)[23]。發(fā)生AKI的患者，此指標(biāo)在術(shù)后2 h即可達(dá)峰值，并可以持續(xù)48 h[24]。未來若將新型敏感指標(biāo)應(yīng)用于AKI的早期檢測(cè)，或許能幫助早期預(yù)防、診斷和治療，從而減少AKI的發(fā)生，縮短住院時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療資源。

本研究存在以下不足：①AKI的的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致不同研究中診斷AKI 的敏感性不一致。Sutherland等[25]對(duì)AKIN、KDIGO 及RIFLE三種AKI診斷方法進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的AKI陽(yáng)性率最高。②部分研究的樣本量較少。③圍術(shù)期右美使用劑量的不同也會(huì)影響結(jié)局指標(biāo)的陽(yáng)性率。例如Balkanay[12]設(shè)立高低不同劑量的右美組，結(jié)果顯示右美對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能存在劑量依賴效應(yīng)。

綜上所述，目前證據(jù)顯示右美托咪定干預(yù)能夠明顯減少體外循環(huán)下心臟術(shù)后AKI的發(fā)生。但因納入研究的質(zhì)量有限，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步大樣本、高質(zhì)量的 RCTs進(jìn)行驗(yàn)證。